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Gibt es einen Mechanismus, der verhindert, dass die DNA der Zelle eines gefressenen Wesens die eigene beeinflusst?

Gibt es einen Mechanismus, der verhindert, dass die DNA der Zelle eines gefressenen Wesens die eigene beeinflusst?


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Wenn wir Nahrung zu uns nehmen, habe ich gehört, dass unsere Verdauungsenzyme die DNA der gefressenen Zellen zerlegen, sodass die DNA uns nicht beeinflussen kann. Gibt es dann einen Mechanismus (der verhindert, dass die DNA der gefressenen Zelle uns genetisch beeinflusst) auf Zellenebene? Oder ist es nur auf der Ebene des Organsystems (z.B. Verdauungssystem)? Es scheint, dass Keime und Viren den Mechanismus nicht haben, da wir sie als genetische Überträger manipulieren. Aber ich möchte wissen, ob Kernzellen den Mechanismus haben.


Zellen haben Zellmembranen und manchmal Zellwände, die zufällige Moleküle daran hindern, in die Zelle einzudringen. Nur kleine, ungeladene Moleküle können die Membran frei passieren. Komplexe Strukturen von Proteinen, die in die Zellmembran eingebettet sind, regulieren den Durchgang geladener oder großer Moleküle. Krankheitserreger wie Viren oder Bakterien haben ebenso komplexe Proteinstrukturen entwickelt, die die Proteine ​​in der Zellmembran täuschen können, um sich Zugang zum Zellinneren zu verschaffen. Mit anderen Worten, die Zellmembran wird fast immer das Eindringen von nackter DNA in die Zelle verhindern, aber Viren können dies umgehen, indem sie ihre DNA in Proteinkapseln verpacken, die die Zellmembran beschädigen können.

Um GVO zu erzeugen, werden oft Viren verwendet, um die fremde DNA in die Zelle zu transportieren. Alternativ kann die Zellmembran mit Chemikalien, hohen Spannungen oder sogar mechanisch gestanzten Löchern angegriffen werden, die es der DNA ermöglichen, die Membran zu passieren.

Bakterielle Zellen erlauben manchmal die Passage von nackter DNA, aber dies ist bei Pflanzen- und Tierzellen sehr selten.


Wie funktioniert das Coronavirus?

Ein SARS-CoV-2-Virion (ein einzelnes Viruspartikel) hat einen Durchmesser von etwa 80 Nanometern. Der Erreger gehört zur Familie der Coronaviren, zu der auch die für SARS- und MERS-Infektionen verantwortlichen Viren gehören. Jedes Virion ist eine Proteinkugel, die eine RNA-Kugel schützt, den genetischen Code des Virus. Es ist von stacheligen Vorsprüngen bedeckt, die wiederum von einer Fettschicht umgeben sind (der Grund, warum Seife das Virus gut zerstört).

Woher kommt das?

Covid-19 ist wie SARS, MERS, AIDS und Ebola eine Zoonose – sie ist von einer anderen Spezies auf menschliche Wirte übergegangen. Dies geschah wahrscheinlich Ende 2019 in Wuhan, China. Wissenschaftler glauben, dass Fledermäuse das wahrscheinlichste Reservoir sind. Der nächste Verwandte von SARS-CoV-2 ist ein Fledermausvirus, das 96% seines Genoms teilt. Es könnte von Fledermäusen auf Schuppentiere, eine vom Aussterben bedrohte Art, die manchmal als Delikatesse gegessen wird, und dann auf den Menschen gesprungen sein.

Wie gelangt es in menschliche Zellen?

Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom Mai 2020

Die Proteinspitzen des Virus heften sich an ein Protein auf der Oberfläche der Zellen, das ACE2 genannt wird. Normalerweise spielt ACE2 eine Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks. Aber wenn sich das Coronavirus daran bindet, löst es chemische Veränderungen aus, die die Membranen um die Zelle und das Virus effektiv miteinander verschmelzen und es der RNA des Virus ermöglichen, in die Zelle einzudringen.

Das Virus entführt dann die Proteinherstellungsmaschinerie der Wirtszelle, um seine RNA in neue Kopien des Virus zu übersetzen. In nur wenigen Stunden kann eine einzelne Zelle gezwungen werden, Zehntausende neuer Virionen zu produzieren, die dann andere gesunde Zellen infizieren.

Teile der RNA des Virus kodieren auch für Proteine, die in der Wirtszelle verbleiben. Mindestens drei sind bekannt. Eine verhindert, dass die Wirtszelle Signale an das Immunsystem sendet, dass sie angegriffen wird. Ein anderer ermutigt die Wirtszelle, die neu geschaffenen Virionen freizusetzen. Und ein anderer hilft dem Virus, der angeborenen Immunität der Wirtszelle zu widerstehen.

Wie wehrt sich das Immunsystem dagegen?

Wie bei den meisten Virusinfektionen steigt die Körpertemperatur an, um das Virus abzutöten. Darüber hinaus verfolgen weiße Blutkörperchen die Infektion: Einige nehmen infizierte Zellen auf und zerstören sie, andere bilden Antikörper, die Virionen daran hindern, Wirtszellen zu infizieren, und wieder andere produzieren Chemikalien, die für infizierte Zellen toxisch sind.

Aber das Immunsystem verschiedener Menschen reagiert unterschiedlich. Wie Grippe oder Erkältung ist Covid-19 leicht zu überwinden, wenn es nur die oberen Atemwege infiziert – alles oberhalb der Stimmbänder. Es kann zu Komplikationen wie Bronchitis oder Lungenentzündung führen, wenn es weiter unten ansetzt. Menschen ohne eine Atemwegserkrankung in der Vorgeschichte haben oft nur leichte Symptome, aber es gibt viele Berichte über schwere Infektionen bei jungen, gesunden Menschen sowie über leichtere Infektionen bei Menschen, von denen erwartet wurde, dass sie anfällig sind.

Wenn das Virus die unteren Atemwege infizieren kann (wie es sein enger Verwandter SARS aggressiver tut), verursacht es Chaos in der Lunge und erschwert das Atmen. Alles, was das Immunsystem schwächt – selbst starkes Trinken, verpasste Mahlzeiten oder Schlafmangel – kann eine schwerere Infektion begünstigen.

Wie macht es Menschen krank?

Die Infektion ist ein Wettlauf zwischen dem Virus und dem Immunsystem. Der Ausgang dieses Rennens hängt davon ab, wo es beginnt: Je milder die Anfangsdosis, desto größer ist die Chance des Immunsystems, die Infektion zu überwinden, bevor sich das Virus unkontrolliert vermehrt. Der Zusammenhang zwischen Symptomen und der Anzahl der Virionen im Körper bleibt jedoch unklar.

Wenn eine Infektion die Lunge ausreichend schädigt, kann sie den Rest des Körpers nicht mit Sauerstoff versorgen und ein Patient benötigt ein Beatmungsgerät. Die CDC schätzt, dass dies zwischen 3% und 17% aller Covid-19-Patienten passiert. Sekundärinfektionen, die ein geschwächtes Immunsystem ausnutzen, sind eine weitere Haupttodesursache.

Manchmal ist es die Reaktion des Körpers, die am schädlichsten ist. Fieber soll das Virus zu Tode kochen, aber anhaltendes Fieber baut auch körpereigene Proteine ​​ab. Darüber hinaus erzeugt das Immunsystem kleine Proteine, die Zytokine genannt werden, die die Replikationsfähigkeit des Virus behindern sollen. Eine übereifrige Produktion dieser, in einem sogenannten Zytokinsturm, kann zu einer tödlichen Hyperentzündung führen

Wie wirken Behandlungen und Impfungen?

Es gibt etwa ein halbes Dutzend grundlegender Arten von Impfstoffen, darunter abgetötete Viren, abgeschwächte Viren und Teile von Viren oder virale Proteine. Alle zielen darauf ab, den Körper Komponenten des Virus auszusetzen, damit spezialisierte Blutzellen Antikörper bilden können. Wenn dann eine echte Infektion auftritt, wird das Immunsystem einer Person darauf vorbereitet, sie zu stoppen.

In der Vergangenheit war es schwierig, schnell Impfstoffe gegen neue Zoonose-Erkrankungen herzustellen. Es ist viel Trial and Error dabei. Ein neuer Ansatz von Moderna Pharmaceuticals, das kürzlich mit klinischen Studien eines Impfstoffs begonnen hat, besteht darin, genetisches Material von einem Virus zu kopieren und es künstlichen Nanopartikeln hinzuzufügen. Dies macht es möglich, einen Impfstoff zu entwickeln, der ausschließlich auf der genetischen Sequenz und nicht auf dem Virus selbst basiert. Die Idee gibt es schon seit einiger Zeit, aber es ist unklar, ob solche RNA-Impfstoffe stark genug sind, um eine ausreichende Reaktion des Immunsystems hervorzurufen. Das werden klinische Studien feststellen, wenn sie zuerst beweisen, dass der vorgeschlagene Impfstoff nicht toxisch ist.

Andere antivirale Behandlungen verwenden verschiedene Taktiken, um die Ausbreitung des Virus zu verlangsamen, obwohl noch nicht klar ist, wie wirksam diese sind. Chloroquin und Hydroxychloroquin, die typischerweise zur Bekämpfung von Malaria verwendet werden, könnten die Freisetzung der viralen RNA in die Wirtszellen hemmen. Favipiravir, ein Medikament aus Japan, könnte Viren davon abhalten, ihr Genom zu replizieren. Eine Kombinationstherapie aus Lopinavir und Ritonavir, einer gängigen HIV-Behandlung, die gegen MERS erfolgreich war, verhindert, dass Zellen virale Proteine ​​​​bilden. Einige glauben, dass das ACE2-Protein, an das sich das Coronavirus bindet, mit Bluthochdruckmedikamenten gezielt werden könnte.

Ein weiterer vielversprechender Ansatz besteht darin, Blutserum von Menschen zu entnehmen, die sich von dem Virus erholt haben, und es – und die darin enthaltenen Antikörper – als Medikament zu verwenden. Es könnte sinnvoll sein, entweder dem Pflegepersonal eine Art vorübergehende Immunität zu verleihen oder die Ausbreitung des Virus bei Infizierten zu bekämpfen. Dieser Ansatz hat in der Vergangenheit auch gegen andere Viruserkrankungen funktioniert, es bleibt jedoch unklar, wie wirksam er gegen SARS-CoV-2 ist.


Gibt es einen Mechanismus, der verhindert, dass die DNA der Zelle eines gefressenen Wesens die eigene beeinflusst? - Biologie

NHEJ ist einer der wichtigsten DNA-DSB-Reparaturwege beim Menschen.

Während der NHEJ bindet Ku-Heterodimer, bestehend aus KU70/80, an DSBs, gefolgt von der Endprozessierung durch Nukleasen, dem Auffüllen von Lücken durch fehleranfällige DNA-Polymerasen und schließlich der Ligation des Nicks durch den DNA-Ligase IV-XRCC4-Komplex.

PAXX und MRI sind zwei wichtige kürzlich identifizierte Proteine, die mit NHEJ assoziiert sind.

Neue und wichtige Funktionen im NHEJ wurden den bereits bekannten Proteinen TDP-43, FOXL2 und RNase H2 zugeschrieben.

Die Entdeckung neuer Faktoren bietet zusätzliche Einblicke in den Mechanismus und die Regulation von NHEJ und seinen möglichen Einsatz in der gezielten Therapie bei menschlichen Pathologien.

Nichthomologe DNA-Endverbindung (NHEJ) ist einer der wichtigsten DNA-Doppelstrangbrüche (DSB)-Reparaturwege in Eukaryoten. Zu den bekannten kritischen Proteinen, die an NHEJ beteiligt sind, gehören Ku70/80, DNA-PKcs, Artemis, DNA pol λ/μ, DNA-Ligase IV-XRCC4 und XLF. Jüngste Studien haben dem NHEJ-Repertoire eine Reihe neuer Proteine ​​hinzugefügt, nämlich Paralog von XRCC4 und XLF (PAXX), Modulator der retroviralen Infektion (MRI)/Zellzyklusregulator von NHEJ (CYREN), Transaktivierungsreaktions-DNA-bindendes Protein (TARDBP) von 43 kDa (TDP-43), Intermediate Filament Family Orphan (IFFO1), ERCC Excision Repair 6 like 2 (ERCC6L2) und RNase H2. PAXX wirkt als stabilisierender Faktor für die wichtigsten NHEJ-Komponenten. MRI/CYREN scheint eine doppelte Rolle zu spielen, indem es NHEJ in der G1-Phase des Zellzyklus stimuliert, während es den Signalweg in der S- und G2-Phase hemmt. TDP-43 kann den Ligase IV-XRCC4-Komplex an die DSB-Stellen rekrutieren und die Ligation in neuronalen Zellen stimulieren. RNase H2 schneidet die während der Reparatur durch DNA-Polymerase μ/TdT eingefügten Ribonukleotide aus. Dieser Aufsatz bietet einen kurzen Einblick in die Entdeckung dieser neuen Partner und ihren Beitrag zum Mechanismus und zur Regulierung von NHEJ.


1. Einleitung

Aggressive und therapieresistente Krebsarten stützen sich auf robuste biologische Interaktionsnetzwerke, die aus Gen-Gen-, Gen-microRNA (miRNA), Protein-Protein, parallelen Signalwegen sowie intrazellulären, interzellulären und entfernten Zellinteraktionen entstehen [12]. Die Fluidität einer solchen komplexen biologischen Wechselwirkung wird durch konstanten Ein- und Ausfluss von biologischem Material durch die Kern- und Plasmamembran von Zellen aufrechterhalten. Die Fortschritte in der hochauflösenden Bildgebung haben gezeigt, dass es zusätzlich zu den gut anerkannten aktiven [3] und passiven Transportsystemen [4] eine Reihe zusätzlicher Transportmechanismen gibt, über die Zellen mit der äußeren Umgebung (innerhalb ihrer Mikroumgebung und sogar .) kommunizieren an entfernten Standorten) [5]. Unter ihnen sticht der vesikuläre Transport, insbesondere der 𠆎xosom’-vermittelte Transport hervor [5]. In den letzten drei Jahrzehnten wurde viel geforscht, um die Exosomen-vermittelten Zell-Zell-Kommunikationsmechanismen zu verstehen [6]. Diese Bemühungen haben verschiedene neue Facetten des Materialtransports durch biologische Membranen aufgedeckt und die Rolle von Exosomen bei der Krankheitsentwicklung weitgehend bestätigt [78]. Nahezu jede Art von Protein, RNAs [9], Abbauprodukte von Signalwegen, Viren [10] und, wie kürzlich entdeckt, miRNAs [11] können durch Exosomen transportiert werden. Darüber hinaus berufen wir uns, wie in diesem Review dargestellt, auf das Konzept, dass Krebsmedikamente (chemo- und zielgerichtete Wirkstoffe) auch einem exosomalen Efflux ausgesetzt sein können, was zu einer verringerten Wirksamkeit verschiedener Krebsbehandlungsschemata führt. Die Konsequenz des Exports einer so unterschiedlichen Gruppe von Entitäten durch Exosomen, von denen einige bekannt und andere noch zu entdecken sind, weist darauf hin, dass viel über die Dynamik des vesikulären Transports zu lernen ist.

Der Zelltransport (Kernmembrantransport, Organellentransport und Zellmembrantransport) wird durch eine Reihe von Mechanismen vermittelt, von denen einige aktiv sind und einen Energieeintrag und einen Träger erfordern oder passiv, dh durch Diffusion (von einem hohen Konzentrationsgradienten zu niedrigeren diffusionsfähigen Einheiten) [12 ]. Zusammen regulieren diese Transportmechanismen die richtige und kontrollierte Expression wichtiger biologischer Einheiten, Ionen und insbesondere Proteine ​​in den richtigen Zellkompartimenten [13]. Viele solcher Transportmechanismen, insbesondere der Proteintransport, aktivieren die rezeptorvermittelte Signalübertragung durch autokrine, parakrine oder juxtakrine Mechanismen. Der aktive Transport ist die Bewegung einer Einheit durch eine Zellmembran gegen ihren Konzentrationsgradienten [14]. Sowohl in eukaryontischen als auch in prokaryontischen Zellen tritt dies normalerweise auf, wenn sich hohe Konzentrationen von Molekülen ansammeln, die die Zelle benötigt, wie Ionen, Glukose und Aminosäuren. Der organellspezifische Transport spielt eine wichtige Rolle in der normalen Zellhomöostase. Insbesondere der Kerntransport (die Bewegung von Einheiten in den und aus dem Kern) wurde sehr gut untersucht [15]. Der Eintritt und Austritt von Molekülen 㹀KDa aus dem Zellkern wird durch die Kernporenkomplexe (NPCs) streng kontrolliert [16]. Obwohl kleine Moleküle ohne Regulierung in den Zellkern gelangen können, erfordern Makromoleküle wie RNA und Proteine ​​eine Assoziation mit spezialisierten Transportproteinen, Karyopherinen [untergeordnet als Importine (die eine Importfunktion erfüllen) [17-20] und Exportine (die eine Exportfunktion erfüllen)] [ 21]. Die Proteine, die in den Kern importiert werden, tragen ein Kernlokalisationssignal (NLS) oder Proteine ​​ohne NLS, die mit anderen Proteinen mit NLS komplex sind, und der Transport solcher Proteine ​​wird von Importinen erkannt (meist Importine β-Familie) [22 ]. Ebenso tragen Proteine, Transfer-RNA und assemblierte ribosomale Untereinheiten ein Kernausschlusssignal (NES), das von den spezialisierten Exportinen identifiziert wird, was zu ihrem Export in das Zytoplasma führt [23]. Zusätzlich zu den oben genannten Transportmechanismen haben sich die Forscher nun auf die kürzlich entdeckten nicht-kanonischen Transportmechanismen in der Natur konzentriert, an denen spezialisierte Maschinen wie Exosomen und Mikropartikel beteiligt sind. Hier überprüfen wir einige der aktuellen Erkenntnisse über diese Transportmechanismen und wie sie eine entscheidende Rolle bei der Resistenz gegen Krebsmedikamente spielen.


Negative Feedback-Mechanismen

Jeder homöostatische Prozess, der die Richtung des Reizes ändert, ist eine negative Rückkopplungsschleife. Er kann den Stimulus entweder erhöhen oder verringern, aber der Stimulus darf nicht so weitermachen, wie er es tat, bevor der Rezeptor ihn wahrgenommen hat. Mit anderen Worten, wenn ein Niveau zu hoch ist, tut der Körper etwas, um es zu senken, und umgekehrt, wenn ein Niveau zu niedrig ist, tut der Körper etwas, um es zu erhöhen. Daher der Begriff negatives Feedback. Ein Beispiel ist die Tierhaltung des Blutzuckerspiegels. Wenn ein Tier gefressen hat, steigt der Blutzuckerspiegel. Dies wird vom Nervensystem wahrgenommen. Spezialisierte Zellen in der Bauchspeicheldrüse spüren dies, und das Hormon Insulin wird vom endokrinen System ausgeschüttet. Insulin bewirkt, dass der Blutzuckerspiegel sinkt, wie es in einem negativen Feedback-System zu erwarten wäre, wie in Abbildung 1 dargestellt. Wenn ein Tier jedoch nicht gefressen hat und der Blutzuckerspiegel sinkt, wird dies in einer anderen Gruppe von Zellen in der Bauchspeicheldrüse wahrgenommen. und das Hormon Glucagon wird freigesetzt, wodurch der Glukosespiegel ansteigt. Dies ist immer noch eine negative Rückkopplungsschleife, aber nicht in die Richtung, die von der Verwendung des Begriffs „negativ“ erwartet wird. Ein weiteres Beispiel für einen Anstieg infolge der Rückkopplungsschleife ist die Kontrolle des Blutkalziums. Sinkt der Calciumspiegel, spüren spezialisierte Zellen in der Nebenschilddrüse dies und setzen Parathormon (PTH) frei, was zu einer erhöhten Calciumaufnahme über Darm und Nieren und ggf. zum Knochenabbau zur Freisetzung von Calcium führt. Die Wirkung von PTH besteht darin, den Blutspiegel des Elements zu erhöhen. Negative Rückkopplungsschleifen sind der vorherrschende Mechanismus, der in der Homöostase verwendet wird.

Abbildung 1. Der Blutzuckerspiegel wird durch eine negative Rückkopplungsschleife gesteuert. (Kredit: Änderung der Arbeit von Jon Sullivan)


Abstrakt

Die abnormale Ansammlung neurotoxischer Proteine ​​ist das typische Kennzeichen verschiedener altersbedingter neurodegenerativer Erkrankungen (NDDs), darunter Alzheimer, Parkinson, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose und Multiple Sklerose. Die anomalen Proteine ​​wie Aβ, Tau bei der Alzheimer-Krankheit und α-Synuclein bei der Parkinson-Krankheit stören die neuronale Physiologie und die zelluläre Homöostase im Gehirn und beeinflussen so das Leben von Millionen Menschen auf der ganzen Welt. Hier spielt das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) eine entscheidende Rolle bei der Beseitigung der toxischen Metaboliten in den Zellen, wo jede Abweichung weithin berichtet wird, um die neurodegenerativen Pathologien zu verstärken. Trotz großer Fortschritte in der Ubiquitinierungsforschung blieben ihre molekularen Marker und Mechanismen für die zielspezifische Protein-Ubiquitinierung und -Clearance unklar. Daher untermauert dieser Review die Rolle von UPS in der Signalübertragung des Gehirns und der neuronalen Physiologie mit ihrer mechanistischen Rolle bei der spezifischen Clearance von pathogenen Proteinen der NDD. Darüber hinaus werden aktuelle und zukünftige vielversprechende Therapien diskutiert, um die UPS-vermittelte Neurodegeneration für eine bessere öffentliche Gesundheit zu bekämpfen.


Bösartige Evolution

Die meisten Menschen kennen inzwischen die Charakterisierung der natürlichen Auslese durch den Philosophen Daniel Dennett als Darwins gefährliche Idee – gefährlich, weil sie als ätzende Säure wirkte, die die etablierten Strukturen der menschlichen Gesellschaft auflösen kann. Diese Säure kann für wissenschaftliche Strukturen genauso korrosiv sein, die man für unempfindlicher gegen den Schaden hätte halten können. So hat eine darwinistische Idee einige der Grundlagen meines eigenen Forschungsgebiets im letzten halben Jahrhundert, der Tumorbiologie, zerfressen und Krebsforscher gezwungen, einige geschätzte Vorstellungen über die Entstehung von Krebs zu überdenken, die in der ersten Hälfte des 20 das Jahrhundert. Heute, mit der Entdeckung neuer Gene, die zur Entwicklung von Krebszellen beitragen, wissen wir sehr genau, dass Krebs vor allem eine DNA-Erkrankung ist. Aber noch wichtiger ist, dass wir wissen, dass diese Krankheit nicht vorprogrammiert auftritt. Nur durch die allmähliche Emanzipation einer Zelle von den Kontrollen, die ihren normalen Teilungsprozess steuern, wird eine Zelle krebsartig. Und es stellt sich heraus, dass diese Emanzipation durch die Mechanik der darwinistischen Evolution erfolgt.

Im Nachhinein ist das vielleicht nicht verwunderlich. Seit Darwins Tagen wissen wir um die Kraft der natürlichen Auslese, die Organismen der Welt zu formen. Und in den letzten 50 Jahren haben Biologen verstanden, wie Mutationen in der DNA die Vielfalt der genetischen Variationen liefern, durch die die natürliche Selektion funktioniert. Doch die Bedeutung der Evolution hat sich nur langsam in die Krebsforschung eingeschlichen. Allerdings ist der Prozess, durch den Körperzellen bösartig werden, ein sehr begrenzter im Vergleich zur Evolution einer Spezies. Aber genauso wie wir verstanden haben, dass Mikroorganismen Resistenzen gegen Medikamente entwickeln, wissen wir jetzt, dass sich Krebszellen entwickeln, um auf die wachstumskontrollierenden Kräfte des Körpers nicht mehr zu reagieren. Wie diese genetischen Veränderungen auftreten, basiert auf den darwinistischen Prinzipien der Variation und Selektion.

Diese Erkenntnis verändert unser Verständnis von Krebs. Es soll die Hoffnung stillen, eine einzige Schlüsselveränderung oder einen einzigen Infektionserreger zu finden, der alle Formen der Krankheit erklären kann. Als ich Ende der 1940er Jahre anfing, in der Krebsforschung zu arbeiten, war die Suche nach dieser entscheidenden Veränderung noch in vollem Gange, und es dauerte nicht lange, bis ein prominenter Theoretiker – der berühmte Biochemiker Otto Warburg vom Max-Planck-Institut in Berlin – dachte, er hätte es gefunden. Warburg schlug vor, dass das, was Krebszellen von anderen unterscheidet, ihre ungewöhnliche Nutzung der Energiequellen der Zelle – Zucker und Sauerstoff – ist. Zufällig entwickelte Warburg seine Theorie teilweise auf der Grundlage von Zellen, mit denen ich gearbeitet hatte. Als ich 1950 meinen ersten Vortrag auf einem internationalen Kongress hielt, war ich einer der jüngsten Teilnehmer. Ich sprach über Aszites-Tumoren bei Mäusen, die durch das Wachstum frei schwimmender Krebszellen in der Bauchflüssigkeit von Tieren entstehen. Ohne mein Wissen war ein Assistent von Warburg im Publikum. Eine Woche später schickte mir der große Mann einen Brief mit der Bitte um die Zellen, den ich umgehend abschickte.

In den folgenden ein oder zwei Jahren veröffentlichte Warburg mehrere Veröffentlichungen, die besagten, dass Aszites-Tumorzellen es vorzogen, Zucker zu verbrennen, als ob Sauerstoff nicht verfügbar wäre, selbst wenn es so wäre. Er kam zu dem Schluss, dass Krebszellen im Gegensatz zu normalen Zellen unter Bedingungen großen Sauerstoffmangels gedeihen könnten. Einige Jahre später schrieb Warburg, dass ich einen sehr wichtigen Beitrag zur Krebsforschung geleistet habe, indem ich ihm die Zellen geschickt habe, mit denen er das Krebsproblem gelöst habe.

Leider war ich nicht beeindruckt. Eines der immer wiederkehrenden Probleme in der Krebsforschung ist, dass sich Zellen im Labor oft so verhalten, wie es für Zellen im Körper weit hergeholt wäre. Es schien mir, dass Warburgs Wahl einer Krebszelle, die über mehr als ein halbes Jahrhundert durch eine große Anzahl von Mäusen hindurchgegangen war – unter sehr beengten Bedingungen in einer Flüssigkeit mit wenig freiem Sauerstoff – wie die Wahl des Wals, um die Mechanismen zu untersuchen im Vierbeiner zu gehen. Im Labor lassen sich leicht Phänomene erzeugen, die in der Natur ihresgleichen suchen.

Dennoch können solche Experimente historisch wichtige Ergebnisse liefern. Das immer wiederkehrende Thema in der Wissenschaft ist, dass sich das scheinbar Wichtigste als trivial erweisen kann und umgekehrt: Eine scheinbar unwichtige Entdeckung kann später überragende Bedeutung erlangen. Theorien sind dabei wie das Gerüst um ein im Bau befindliches Gebäude: Es existiert nur, um mit dem Wachstum des Gebäudes entfernt zu werden.

Die experimentellen Ergebnisse von Peyton Rous 1911 beispielsweise lieferten unerwartete Einblicke in das Tumorwachstum. Rous, ein junger Forscher am Rockefeller Institute in New York, vermutete, dass Krebs durch ein Virus verursacht wurde – damals eine ziemlich neue und wenig verstandene Entität. Er hatte bald die Gelegenheit, seine Idee zu testen, als ein Farmer auf Long Island seine Hilfe bei der Behandlung einer preisgekrönten Henne mit einem Tumor suchte. Um den krebserregenden Erreger zu isolieren, entfernte Rous den Tumor, zermahlte ihn, filterte die Zellen heraus und injizierte dann das restliche zellfreie Material in ein junges Huhn. Das Ergebnis: Ein krebsartiges Wachstum. Rous kam zu dem Schluss, dass die Zellen des Tumors ein infektiöses Agens produzierten, das Krebs übertragen könnte.

In den nächsten vier Jahrzehnten versuchten viele Forscher erfolglos, Rous’ Experimente an Mäusen und Ratten zu wiederholen. In den 1950er Jahren änderte sich das jedoch. Ludwik Gross, ein jüdischer Flüchtling aus Polen, der in einem va-Krankenhaus in der Bronx arbeitet, hat erfolgreich ein Virus isoliert, das bei Mäusen Leukämie verursacht. Bald nach seiner Entdeckung begannen andere Forscher damit, Viren zu isolieren, die, wenn sie verschiedenen Versuchstieren injiziert werden, Tumore verursachen könnten. Einige dieser Viren könnten auch normale Zellen in Kultur in Krebszellen verwandeln. In den 1960er und 1970er Jahren hatte die Theorie, dass Krebs eine virale Ursache hat, eine starke Anhängerschaft entwickelt.

Diese Studien identifizierten schließlich zwei Familien von Tumorviren – DNA-Viren und RNA-Viren – mit unterschiedlichen Modi Operandi. Wenn ein DNA-Tumorvirus seine Gene zwischen die Gene der Wirtszelle einfügt, kann es die Regulation der Zellteilung stören und Tumorwachstum verursachen. (Glücklicherweise erkennt – und eliminiert – das Immunsystem normalerweise diese veränderten Zellen.) Noch rätselhafter waren die heimtückischen Fortpflanzungsgewohnheiten von RNA-Tumorviren. Es stellte sich heraus, dass diese Viren ihr eigenes genetisches Material, das als RNA vorliegt, in doppelsträngige DNA kopieren. Dann spleißen sie diese DNA in die DNA der Wirtszelle. In der DNA der Zelle kann das Virus tief liegen und sich vor dem Immunsystem verstecken. Da die Forscher diese Dinge nicht wussten, war ihnen noch nicht klar, dass die krebserregende Wirkung dieser Viren nur eine Nebenwirkung ihres Lebensstils war.

RNA-Viren sind effektive, aber schlampige Vermehrer. Im Gegensatz zur Wirtszelle hat das Virus keinen Mechanismus zum Korrekturlesen dessen, was es in die DNA kopiert. Es kann es sich leisten, eine große Anzahl falscher Kopien herzustellen, einschließlich einiger, die versehentlich Gene aus der Wirts-DNA aufgenommen haben. Normalerweise gehen bei dieser Aufnahme andere genetische Informationen des Virus verloren. Die resultierenden Viruspartikel sind so defekt und benachteiligt, dass sie in der Natur nicht überleben könnten. Aber der Tumorvirologe, motiviert von dem Wunsch zu zeigen, dass Viren Tumore verursachen können, könnte einige von ihnen vor dem Aussterben bewahren.

Betrachten Sie, was Peyton Rous 1911 tat. Er zermahlte den Tumor der Henne, leitete das Material durch einen sehr feinen Filter, der keine Zellen durchließ, und injizierte das gefilterte Material in frisch geschlüpfte Küken. Dann suchte er nach Tumorentwicklung. Was Rous nicht hätte erkennen können, ist, dass er Viruspartikel auswählte, die versehentlich ein Wirtsgen aufgenommen hatten, das das Zellwachstum fördert. Er hatte die Viren ausgewählt, die in der Lage waren, im Empfängerküken nicht nur neue Zellen zu infizieren, sondern diese auch zur unablässigen Teilung anzuregen.

Der Schlüssel zu unbegrenztem Wachstum war das vom Virus eingeschaltete, gestohlene Zellgen, das die Zellen zur Teilung zwang, ohne von den normalen Signalen des Organismus angewiesen worden zu sein. Erst 60 Jahre nach Rous' Experiment erkannten die Forscher, dass das krebserregende Gen des Rous-Virus tatsächlich aus einer normalen Hühnerzelle stammte. Später wurde festgestellt, dass andere RNA-Tumorviren, die aus Hühner-, Maus-, Ratten- oder Affentumoren entnommen wurden, ähnliche wachstumsfördernde zelluläre Gene beherbergen. Es wurde auch festgestellt, dass diese Gene eine wichtige Rolle bei der spontanen Entwicklung von menschlichen Tumoren spielen.

Die Jagd nach viral kodierten genetischen Informationen, die normale Zellen zu Krebs machen könnten, hatte stattdessen zu der Entdeckung geführt, dass Viren wachstumsregulierende zelluläre Gene entführen und verändern können. Dieses Ergebnis unterstrich die Bedeutung der DNA für die Tumorentwicklung, und spätere Studien zeigten, dass Mutationen diese Gene in normalen Zellen aktivieren und Krebs sogar ohne virale Intervention fördern könnten. Die Anerkennung der Rolle von Mutationen in der zellulären DNA half dabei, das sich abzeichnende Bild der stufenförmigen Krebsentwicklung zu verstehen. Studien über den natürlichen Verlauf menschlicher Krebserkrankungen deuteten stark darauf hin, dass sie eine Reihe unterschiedlicher Stadien durchlaufen, die sich durch eine Reihe von mehreren Veränderungen ergaben, die in unvorhersehbaren Abständen auftraten. Tatsächlich hatte Peyton Rous bereits in den 1930er Jahren damit begonnen, die Veränderungen im Gewebe während der Krebsentwicklung zu dokumentieren. Er prägte den Begriff Tumorprogression, um den Prozess zu beschreiben, bei dem Tumore immer schlimmer wurden.

Etwa 20 Jahre später formulierte Leslie Foulds, experimentelle Pathologin am Chester Beatty Research Institute in London, ein Regelwerk, um diesen Prozess zu beschreiben. Er betonte, wie wichtig es sei, jedes der Merkmale zu unterscheiden, die die Zellen charakterisieren, während sie sich Schritt für Schritt in Richtung Krebs entwickeln. Foulds' Arbeit war entscheidend für unser späteres Verständnis der Rolle, die Mutationen bei der Krankheit spielen – man kann die schrittweise Evolution bösartiger Tumoren durch sequentielle Veränderungen tatsächlich als Foulds’ gefährliche Idee bezeichnen. Foulds sprach über Merkmale wie Wachstumsrate, Hormonabhängigkeit und die Fähigkeit, in umliegendes Gewebe einzudringen oder sich durch Metastasen auszubreiten. Darüber hinaus wies er darauf hin, dass sich diese Eigenschaften im Verlauf des Tumors unabhängig voneinander verändern könnten. Mit anderen Worten, es schien keine gerade Linie zu geben, die eine Zelle nehmen musste, um krebsartig zu werden.

In den letzten vier Jahrzehnten hat die Forschung mit einer wichtigen Ausnahme die Ideen von Foulds vollständig bestätigt. Fouls glaubte, dass die Veränderungen nicht durch Mutationen verursacht wurden. Stattdessen stellte er die Hypothese auf, dass die Gene einer Krebszelle normal waren, nur ihre Expression war gestört. So gesehen war Krebs eine Krankheit mit abnormaler Entwicklung, bei der die falschen Gene an- und ausgeschaltet wurden. In dieser Hinsicht lag Foulds eindeutig falsch. Heute wissen wir, dass Krebs nicht nur eine Krankheit mit abnormaler Genregulation ist, sondern auch eine Erkrankung der DNA selbst.

Für Foulds schien es höchst unwahrscheinlich, dass Mutationen für die Schritte der Tumorentstehung und -progression verantwortlich sein könnten. Jede Zelle trägt zwei Kopien jedes Gens, eine von jedem Elternteil. Die beiden Gene sitzen auf zwei verschiedenen Chromosomen, und wenn ein Gen durch Mutation seine Funktion verliert, kann normalerweise sein normales Gegenstück auf dem anderen Chromosom die Arbeit erledigen. Es wurde erwartet, dass zufällige Mutationen nur eine der beiden Kopien betreffen – Mutationen beider Gene schienen höchst unwahrscheinlich.

Wir haben jedoch gelernt, dass bei der Zellteilung leicht eine zweite Kopie eines Gens verloren geht, wenn die erste Kopie bereits beeinträchtigt ist. Oft geht das ganze Chromosom verloren, auf dem das zweite Gen sitzt. Es stellt sich heraus, dass Krebszellen solche Verluste sehr gut vertragen, da sie im Gegensatz zu normalen Zellen keine spezialisierten Funktionen erfüllen müssen. Sie müssen sich nur selbst reproduzieren.

Mit anderen Worten, ihre Spielregeln haben sich geändert. Gewöhnliche Zellen in vielzelligen Organismen halten sich an Regeln, die ihr Wachstum regulieren und dafür sorgen, dass sie bestimmte Stoffwechselaufgaben erfüllen. Aber wenn sich Mutationen anhäufen, hört eine Zelle auf, ein Teamplayer zu sein und spielt stattdessen nach den Regeln der natürlichen Selektion. Und diese Regeln begünstigen die am schnellsten wachsenden Zellen. Während der Evolution eines Tumors können viele Mutationen auftreten, aber es ist die Zelle, die die wachstumsfördernden Mutationen erworben hat, die gedeihen und sich ausbreiten wird.

Die Gene, die an dieser allmählichen Evolution beteiligt sind, fallen in drei sich etwas überschneidende Kategorien. Die erste Gruppe sind die Onkogene, die krebserregenden mutierten Gene, über die Virologen in den 1970er Jahren zum ersten Mal gestolpert sind. Alle Onkogene drängen die Zellen zur Teilung, und zwar mit einer Veränderung nur einer der beiden Genkopien.

Die zweite Gruppe von Genen sind die sogenannten Tumorsuppressorgene. Das erste Anzeichen dafür, dass normale Zellen Gene enthalten könnten, die das Krebswachstum hemmen können, stammt aus Experimenten, die Henry Harris in Oxford in Zusammenarbeit mit unserer Gruppe am Karolinska-Institut in Stockholm vor fast drei Jahrzehnten durchgeführt hat. Als wir normale und bösartige Zellen fusionierten, waren die resultierende Hybridzelle – und ihre Nachkommen – nicht bösartig. Wenn aber bei der Zellteilung in der Kultur einige Chromosomen der normalen Elternzelle verloren gehen, werden die Zellen wieder bösartig. Dies deutet darauf hin, dass Tumorzellen einen genetischen Verlust erlitten haben und dass normale Gene den Verlust kompensieren können.

Andere Forscher identifizierten später die einzelnen Tumorsuppressorgene. Schließlich wurde klar, dass Suppressorgene Proteine ​​herstellen, die eine unangemessene Zellteilung verhindern. Eines der bekanntesten Beispiele ist das Gen, das das Protein p53 produziert. Normale Zellen produzieren sehr wenig p53. Aber wenn die DNA beschädigt wird – sei es durch Strahlung, Chemikalien oder Sauerstoffmangel – steigt der p53-Spiegel dramatisch an. Das p53 bindet an DNA und verhindert, dass sich die Zelle teilt – und gibt dadurch den DNA-Reparaturenzymen Zeit, ihre Aufgabe zu erfüllen. After the DNA has been repaired, p53 levels decline and cell division can go on. But if the damage has been too extensive, the cell undergoes programmed cell death, called apoptosis.

More than half of all human tumors contain mutated p53 that cannot bind to DNA and cannot, therefore, arrest the growth of cells with damaged DNA. The mutation does more than just impair the cell-death program. In cells where both copies of p53 are lost or mutated, damaged DNA doesn’t elicit the signals that halt growth long enough for it to be repaired. These cells nevertheless survive and are therefore prone to other mutations, including mutations in oncogenes and suppressor genes. This is why an inherited p53 mutation can lead to Li-Fraumeni syndrome, a condition in which patients often develop multiple tumors, arising in different tissues.

The third group of cancer-causing genes are the DNA repair genes themselves--the genes that ensure each strand of genetic information is correctly copied during cell division. Mutations in these genes predispose humans to hereditary nonpolyposis colon cancer syndrome. Families with this syndrome tend to be at risk for cancer in the colon, the rest of the gastrointestinal tract, the ovaries, the uterus, the urinary epithelium, and the skin. Mutations in at least five other DNA repair genes have now been discovered as well, and they are associated with other cancer syndromes.

The destabilizing effects of this set of mutations were first identified in organisms like bacteria and yeast. Because mutations in DNA repair genes increase the frequency of other mutations, they may enhance these single-celled creatures’ ability to survive in a stressful environment. But the same phenomenon in multicellular creatures like ourselves may result in cancer. The more cancer cells break away from the rules that ensure cooperation among the many cells of the body, the more they resemble populations of microorganisms. Among free-living bacteria, yeasts, and amoebas, for example, natural selection favors variants that can use nutrients and other resources more effectively. Among cancer cells, natural selection favors cells that are less and less responsive to the growth-controlling forces of the organism. And much as natural selection favors bacteria that can adapt to a new environment, so too does it favor cancer cells with mutations that help them survive in the low-oxygen environment of a growing tumor. In a way, Warburg was right, after all. But his observation about the altered energy needs of cancer cells only makes sense when viewed through the lens of Darwinian evolution.

Fortunately, it takes more than one genetic change to emancipate an ordinary cell from growth control. No single mutation is in and of itself cancer-causing. As Foulds suspected nearly four decades ago, cancer progression does not unfold in a rigid, predetermined manner. It unfolds slowly through a string of mutations, changes that provide a series of green lights to cellular growth.

How complete is our present picture of the three gene worlds that may influence cancer development? Are there others? Yes, certainly, but their study is at an earlier stage. Some genes influence the ability of the fledgling tumor cell to attract the blood vessels that bring it nutrients, a precondition for tumor growth. Others interfere with the process of normal cellular aging, helping to make the precancerous cell immortal. Still others help disguise the cancerous cell from the surveillance of the immune system.

What does our new understanding of tumor evolution hold for the future? Some of our clinical colleagues and most of the lay public have long awaited a cancer cure. Some say the investment in cancer research has been a waste, or in its nasty version, that cancer supports more people than it kills.

For the cancer biologists who have followed in Darwin’s and Foulds’s footsteps, there is no return. We must not only live with this new complexity but embrace it. Even though tumor development represents an evolutionary process on a very small scale, it is nonetheless an evolutionary process, with many subtle, seemingly unconnected steps, and with almost infinite variability. This does not mean that we have to know all the steps in minute detail before we can control the cancer cell. The new cancer biology may also provide methods to stop a multiply changed tumor cell in a single step.

Gene therapy may halt the growth of cancerous cells by introducing a powerful suppressor gene or a gene that promotes cell death. Still other approaches include cutting off a tumor’s blood supply--the source of its nutrients. If the capillary blood supply of the tumor is cut off, it will die. Yet another approach is to construct immune missiles composed of a toxin or a radioactive tag along with a specific antibody. Although the origins of cancer are far more tangled than Rous or Warburg ever imagined, the light of Darwin may yet let us find our way through the thicket.


Abstrakt

The RNA World concept posits that there was a period of time in primitive Earth's history — about 4 billion years ago — when the primary living substance was RNA or something chemically similar. In the past 50 years, this idea has gone from speculation to a prevailing idea. In this Review, we summarize the key logic behind the RNA World and describe some of the most important recent advances that have been made to support and expand this logic. We also discuss the ways in which molecular cooperation involving RNAs would facilitate the emergence and early evolution of life. The immediate future of RNA World research should be a very dynamic one.


The Desirability of IP Waivers, and of Patents in General

I know that many people are ready to argue these points, and I can see why. They’re fun. They’re emotional, and lend themselves to ringing statements of righteous principle, and I feel the temptation as much as anyone. But I’m going to try to hold back, which is one reason I’m writing this post this morning instead of banging something out last night.

First off, I am simply not going to take on the “Big Pharma is evil and they deserve what’s coming to them” point of view. Boy, can you find a lot of that one on social media, and I’m trying not to respond to all of it (although I have slipped a few times). So let me just say that I have not worked the past thirty-something years of my life to poison people, to keep them sick, or to bury cures so no one can find them. I have seen good friends, colleagues, and beloved members of my own family succumb to the very diseases that I have researched treatments for, and if I could have done something for them, I would have. I know it’s fun for passionate activists and grandstanding politicians to pretend that that they’re battling hordes of Vile Inhuman Pharma Fascists, but folks, it’s actually mostly a bunch of people like me. That’s not to say that we don’t have some real bastards in this business, but guess what? So do you, in yours. We stock the buildings with people, and they’re not all gems. I hate the Martin Shkrelis of the world as much as you do.

Now, to patents themselves. It’s not that great a use of our time to have the fight right here, either, but it will come as no surprise that I think that intellectual property protections, while they can be abused, are a net good. I think that incentives are a good thing, and that IP rights provide an incentive to take the risks needed to discover things. But those are broad terms. The degree of such protection and how long it lasts are of course key things to get right, and you can get them wrong, too. For example, I think that current US copyright law is way too restrictive and should be rolled back to something less lengthy. Imagine if drug patents lasted through the lifetimes of the inventors and 70 years past that! Penicillin wouldn’t be generic yet.

Remember, a patent is not a secret. You have to disclose how your invention works and how to make it work in order to be granted one, and others can go ahead and get to work on how to make you obsolete based on that information. Also remember that for many drugs, by the time the patent issues, it often has eaten up most of its lifetime. The clock doesn’t start ticking from approval it starts from the application priority date. I have found over the years that many people outside of R&D do not realize these two points.

I can imagine different ways of doing it, though, most of which involve some other way of rewarding inventors via prizes and the like. For these to work well, though, I believe that such prizes would need to be on the same order of magnitude as the value of a patent as we issue them now. A tricky aspect of this is that this value is not always immediately obvious – sometimes things turn out to be more valuable, and sometimes less than they appeared. That’s another detail to be worked out in a prize system, but there are several ways to do it. With such systems, you’re still recognizing that there is such a thing as valuable intellectual property – you’re just finding a different way to reward it.

What I don’t see working, though, is the “Get rid of all intellectual property, everything should be free” viewpoint. I’m not even going to debate it, because to be honest, I lost my taste back in college for endless wrangling about infuriating hypotheticals, and that’s all this proposal is. I refuse to take it seriously, and I refuse to take seriously the people who attempt to advance it.

But that means that proposals to abrogate existing IP protections need to be taken seriously, because I believe that you’re messing around with something of great importance. In its crudest form, an IP waiver is a direct taking of such property from its discoverers and owners without compensation, and I don’t like it at all. A system that allows such things to happen whenever people really feel like it will not work as well as one in which property rights are protected.


Is there any mechanism that prevents DNA of an eaten entity's cell from affecting that of own? - Biologie

Bacterial Defense against Phagocytosis

Some pathogenic bacteria are inherently able to resist the bactericidal components of host tissues, usually as a function of some structural property. For example, the poly-D-glutamate capsule of Bacillus anthracis protects the organisms against action of cationic proteins (defensins) in sera or in phagocytes. The outer membrane of Gram-negative bacteria is a permeability barrier to lysozyme and is not easily penetrated by hydrophobic compounds such as bile salts in the GI tract that are harmful to the bacteria. Pathogenic mycobacteria have a waxy cell wall that resists attack or digestion by most tissue bactericides. And intact lipopolysaccharides (LPS) of Gram-negative pathogens may protect the cells from complement-mediated lysis or the action of lysozyme.

Most successful pathogens, however, possess additional structural or biochemical features that allow them to resist the host cellular defense against them, i.e., the phagocytic and immune responses. If a pathogen breaches the host's surface defenses, it must then overcome the host's phagocytic response to succeed in an infection.

Ability of Pathogens to Avoid or Overcome Phagocytes

Microorganisms invading tissues are first and foremost exposed to phagocytes. Bacteria that readily attract phagocytes and that are easily ingested and killed are generally unsuccessful as pathogens. In contrast, most bacteria that are successful as pathogens interfere to some extent with the activities of phagocytes or in some way avoid their attention.

Bacterial pathogens have devised numerous and diverse strategies to avoid phagocytic engulfment and killing. Most are aimed at blocking one or more of the steps in phagocytosis, thereby halting the process. The process of phagocytosis is discussed in the chapter on Innate Immunity against bacterial pathogens.

Avoiding Contact with Phagocytes

Bacteria can avoid the attention of phagocytes in a number of ways.

1. Pathogens may invade or remain confined in regions inaccessible to phagocytes. Certain internal tissues (e.g. the lumens of glands, the urinary bladder) and surface tissues (e.g. unbroken skin) are not patrolled by phagocytes.

2. Some pathogens are able to avoid provoking an overwhelming inflammatory response. Without inflammation the host is unable to focus the phagocytic defenses.

3. Some bacteria or their products inhibit phagocyte chemotaxis. For example, Streptococcal streptolysin (which also kills phagocytes) suppresses neutrophil chemotaxis, even in very low concentrations. Fractions of Mycobacterium tuberculosis are known to inhibit leukocyte migration. Die Clostridium ø toxin also inhibits neutrophil chemotaxis.

4. Some pathogens can cover the surface of the bacterial cell with a component which is seen as "self" by the host phagocytes and immune system. Such a strategy hides the antigenic surface of the bacterial cell. Phagocytes cannot recognize bacteria upon contact and the possibility of opsonization by antibodies to enhance phagocytosis is minimized. For example, pathogenic Staphylococcus aureus produces cell-bound coagulase and clumping factor which clots fibrin on the bacterial surface. Treponema pallidum, the agent of syphilis, binds fibronectin to its surface. Group A streptococci are able to synthesize a capsule composed of hyaluronic acid. Hyaluronic acid is the ground substance (tissue cement) in connective tissue. Some pathogens have or can deposit sialic acid residues on their surfaces which prevents opsonization by complement components and impedes recognition by phagocytes.

Inhibition of Phagocytic Engulfment

Some bacteria employ strategies to avoid engulfment (ingestion) if phagocytes do make contact with them. Many important pathogenic bacteria bear on their surfaces substances that inhibit phagocytic adsorption or engulfment. Clearly it is the bacterial surface that matters. Resistance to phagocytic ingestion is usually due to a component of the bacterial cell surface (cell wall, or fimbriae, or a capsule). Classical examples of antiphagocytic substances on bacterial surfaces include:

1. Polysaccharide capsules von S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Treponema pallidum und Klebsiella pneumoniae

2. M protein und fimbriae of Group A streptococci

3. Surface slime (polysaccharide) produced as a Biofilm von Pseudomonas aeruginosa

4. O polysaccharide associated with LPS of E coli

5. K antigen (acidic polysaccharides) of E coli or the analogous Vi antigen von Salmonellen typhi

6. Cell-bound or soluble Protein A produced by Staphylococcus aureus. Protein A attaches to the Fc region of IgG and blocks the cytophilic (cell-binding) domain of the Ab. Thus, the ability of IgG to act as an opsonic factor is inhibited, and opsonin-mediated ingestion of the bacteria is blocked.

Survival Inside of Cells

Some bacteria survive inside of phagocytes, either neutrophils or macrophages. Bacteria that can resist killing and survive or multiply inside of phagocytes or other cells are considered intracellular parasites. The intracellular environment of a phagocyte may be a protective one, protecting the bacteria during the early stages of infection or until they develop a full complement of virulence factors. The intracellular environment also guards the bacteria against the activities of extracellular bactericides, antibodies, drugs, etc. Some bacteria that are intracellular parasites because they able to invade eucaryotic cells are listed in Table 1.

Table 1. BACTERIAL INTRACELLULAR PATHOGENS

Organismus Krankheit
Mycobacterium tuberculosis Tuberkulose
Mycobacterium leprae Lepra
Listeria monocytogenes Listeriosis
Salmonellen typhi Typhoid Fever
Shigella dysenteriae Bacillary dysentery
Yersinien pestis Pest
Brucella species
Brucellose
Legionella pneumophila Lungenentzündung
Rickettsiae Typhus Rocky Mountain Spotted Fever
Chlamydien Chlamydia Trachoma

Some intracellular parasites have special genetically-encoded mechanisms to get themselves into host cells that are nonphagocytic. Pathogens such as Yersinien, Listerien, E. coli, Salmonellen, Shigella und Legionellen possess complex machinery for cellular invasion and intracellular survival. These systems involve various types of non-toxin virulence factors. Sometimes these factors are referred to as bacterial invasins. Still other bacteria such as Bordetella pertussis und Streptococcus pyogenes, have recently been discovered in the intracellular habitat of epithelial cells.

Legionella pneumophila enters mononuclear phagocytes by depositing complement C3b on its surfaces and using that host protein to serve as a ligand for binding to macrophage cell surfaces. After ingestion, the bacteria remain in vacuoles that do not fuse with lysosomes, apparently due to the influence of soluble substances produced by the bacteria.

Salmonellen bacteria possesses an invasin operon (inv A - H) that encodes for factors that regulate their entry into host cells. Mutations in the operon yield organisms that can adhere to target cells without being internalized. This suggests that one or more of the inv proteins stimulates signal transduction in the host cell that results engulfment of the salmonellae. A similar invasin gene in Yersinien is known to encode a protein that both promotes adherence and activates the cytochalasin-dependent engulfment process. This invasin can confer invasive capacity on noninvasive E coli, and even latex particles.

Intracellular parasites survive inside of phagocytes by virtue of mechanisms which interfere with the bactericidal activities of the host cell. Some of these bacterial mechanisms include:

1. Inhibition of fusion of the phagocytic lysosomes (granules) with the phagosome. The bacteria survive inside of phagosomes because they prevent the discharge of lysosomal contents into the phagosome environment. Specifically, phagolysosome formation is inhibited in the phagocyte. This is the strategy employed by Salmonellen, M. tuberculosis, Legionellen and the chlamydiae.

-With M. tuberculosis, bacterial cell wall components (sulfatides) are thought to be released from the phagosome that modify lysosomal membranes to inhibit fusion.

-In Chlamydien, some element of the bacterial (elementary body) wall appears to modify the membrane of the phagosome in which it is contained.

-In L. pneumophila, as with the chlamydia, some structural feature of the bacterial cell surface, already present at the time of entry (ingestion), appears to modify the membranes of the phagosomes, thus preventing their merger with lysosomal granules. In Legionellen, it is known that a single gene is responsible for the inhibition of phagosome lysosome fusion.

-In Salmonella typhimurium, the pH that develops in the phagosome after engulfment actually induces bacterial gene products that are essential for their survival in macrophages.

2. Survival inside the phagolysosome. With some intracellular parasites, phagosome-lysosome fusion occurs, but the bacteria are resistant to inhibition and killing by the lysosomal constituents. Also, some extracellular pathogens can resist killing in phagocytes utilizing similar resistance mechanisms. Little is known of how bacteria can resist phagocytic killing within the phagocytic vacuole, but it may be due to the surface components of the bacteria or due to extracellular substances that they produce which interfere with the mechanisms of phagocytic killing. Some examples of how certain bacteria (both intracellular and extracellular pathogens) resist phagocytic killing are given below.

-Mycobacteria (including M. tuberculosis und Mycobacterium leprae) grow inside phagocytic vacuoles even after extensive fusion with lysosomes. Mycobacteria have a waxy, hydrophobic cell wall containing mycolic acids and other lipids, and are not easily attacked by lysosomal enzymes.

-Cell wall components (LPS?) of Brucella abortus apparently interfere with the intracellular bactericidal mechanisms of phagocytes.

-B. Abort und Staphylococcus aureus are vigorous catalase and superoxide dismutase producers, which might neutralize the toxic oxygen radicals that are generated by the NADPH oxidase and MPO systems in phagocytes. S. aureus also produces cell-bound pigments (carotenoids) that "quench" singlet oxygen produced in the phagocytic vacuole.

-The outer membrane and capsular components of Gram-negative bacteria (e.g. Salmonellen, Yersinien, Brucella, E coli) can protect the peptidoglycan layer from the lytic activity of lysozyme.

-Some pathogens (e.g. Salmonellen, E coli) are known to produce extracellular iron-binding compounds (siderophores) which can extract Fe +++ from lactoferrin (or transferrin) and supply iron to cells for growth.

-Bacillus anthracis resists killing and digestion by means of its capsule which is made up of poly-D-glutamate. The "unnatural" configuration of this polypeptide affords resistance to attack by cationic proteins or conventional proteases and prevents the deposition of complement on the bacterial surface.

Escape from the phagosome. Early escape from the phagosome vacuole is essential for growth and virulence of some intracellular pathogens.

-This is a clever strategy employed by the Rickettsiae. Rickettsien enter host cells in membrane-bound vacuoles (phagosomes) but are free in the cytoplasm a short time later, perhaps in as little as 30 seconds. A bacterial enzyme, phospholipase A, may be responsible for dissolution of the phagosome membrane.

-Listeria monocytogenes relies on several molecules for early lysis of the phagosome to ensure their release into the cytoplasm. These include a pore-forming hemolysin (listeriolysin O) and two forms of phospholipase C. Once in the cytoplasm, Listerien induces its own movement through a remarkable process of host cell actin polymerization and formation of microfilaments within a comet-like tail.

-Shigella also lyses the phagosomal vacuole and induces cytoskeletal actin polymerization for the purpose of intracellular movement and cell to cell spread.

Products of Bacteria that Kill or Damage Phagocytes

One obvious strategy in defense against phagocytosis is direct attack by the bacteria upon the professional phagocytes. Any of the substances that pathogens produce that cause damage to phagocytes have been referred to as aggressins. Most of these are actually extracellular enzymes or toxins that kill phagocytes. Phagocytes may be killed by a pathogen before or after ingestion.

Killing Phagocytes Before Ingestion

Many Gram-positive pathogens, particularly the pyogenic cocci, secrete extracellular substances that kill phagocytes, acting either as enzymes or "pore-formers" that lyse phagocyte membrane. Some of these substances are described as hemolysins or leukocidins because of their lethal action against red blood cells or leukocytes.

-Pathogenic streptococci produce streptolysin. Streptolysin O binds to cholesterol in membranes. The effect on neutrophils is to cause lysosomal granules to explode, releasing their lethal contents into the cell cytoplasm.

-Pathogenic staphylococci produce leukocidin, which also acts on the neutrophil membrane and causes discharge of lysosomal granules.

-Extracellular proteins that inhibit phagocytosis include the Exotoxin A von Pseudomonas aeruginosa which kills macrophages, and the bacterial exotoxins that are adenylate cyclases (e.g. anthrax toxin EF and pertussis toxin AC) which decrease phagocytic activity through disruption of cell equilibrium and consumption of ATP reserves needed for engulfment.

Killing Phagocytes After Ingestion. Some bacteria exert their toxic action on the phagocyte after ingestion has taken place. They may grow in the phagosome and release substances which can pass through the phagosome membrane and cause discharge of lysosomal granules, or they may grow in the phagolysosome and release toxic substances which pass through the phagolysosome membrane to other target sites in the cell. Many bacteria that are the intracellular parasites of macrophages (e.g. Mycobacterium, Brucella, Listerien) usually destroy macrophages in the end, but the mechanisms are not completely understood.

Other Antiphagocytic Strategies Used by Bacteria

The foregoing has been a discussion of the most commonly-employed strategies of bacterial defense against phagocytes. Although there are few clear examples, some other antiphagocytic strategies or mechanisms probably exist. For example, a pathogen may have a mechanism to inhibit the production of phagocytes or their release from the bone marrow.



Bemerkungen:

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