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Warum sind fast alle angeborenen Stoffwechselstörungen autosomal-rezessiv?

Warum sind fast alle angeborenen Stoffwechselstörungen autosomal-rezessiv?


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Technisch gesehen ist der einzige mir bekannte angeborene Stoffwechselfehler, der autosomal dominant ist, die akute intermittierende Porphyrie. Außerdem ist das einzige Angeborene des Stoffwechsels, das ich kenne, das X-chromosomal rezessiv ist, das Lesch-Nyhan-Syndrom.


Die meisten schädlichen Mutationen sind partielle oder vollständige Funktionsverlust (LOF)-Mutationen; die meisten davon können durch das Vorhandensein einer Wildtyp-(normalen) Kopie auf dem anderen Chromosom funktionell kompensiert werden und sind daher rezessiv. Gene auf den nicht-pseudoautosomalen Teilen von X oder Y sind bei Männern effektiv hemizygot und daher werden LOF-Mutationen dort wahrscheinlich dominant sein. Solche LOF-Mutationen bei Frauen können auch dominant sein, je nachdem, ob eine Mosaikexpression (aufgrund der X-Inaktivierung) zum Phänotyp führt.


Stoffwechselpräsentationen Teil 1: Neugeborene

Sie arbeiten in der Kindernotaufnahme und werden zu einem Neugeborenen mit Reizbarkeit und Krampfanfällen in der Vorgeschichte gerufen. Du betrittst den Raum und erfährst folgendes: „Emma ist ein 3 Tage altes, termingerechtes Baby, das die Nahrungsaufnahme verweigert und exzessiv weint. Ihre Mutter sagt, sie sei seit ihrer Geburt reizbar. Fieber oder Husten sind in der Anamnese nicht bekannt. Zu Hause hatte sie eine anfallsartige Aktivität mit tonischer Haltung“. Wenn Sie sie untersuchen, finden Sie ein waches, extrem reizbares Baby mit gebeugten oberen Gliedmaßen, gestreckten unteren Gliedmaßen und globaler Hyperreflexie. Sie ist nicht dysmorph und hat keine Herzgeräusche, Atemnot oder abdominale Organomegalie.

Babys weinen (viel!) und das wissen wir alle, aber Emma präsentiert einige Warnsignale: Sie ist reizbar und hat einen akuten Anfall ohne offensichtlichen Auslöser.


Urin wird beim Stehen (und Alkalisierung) schwarzSchwarze ochrontische Pigmentierung von Knorpel und kollagenem GewebeHomogentisinsäure-Oxidase-MangelAutosomal-rezessive KrankheitAngeborene

Beadle und Tatum 1945 entdeckt (Nobelpreis 1958)Alle biochemischen Prozesse in allen Organismen stehen unter genetischer KontrolleBiochemische Prozesse lassen sich in eine Reihe von schrittweisen Reaktionen auflösenJede biochemische Reaktion steht unter der ultimativen Kontrolle eines anderen einzelnen GensDie Mutation eines einzelnen Gens führt zu einer Veränderung der Fähigkeit der Zelle, eine einzelne primäre chemische Reaktion durchzuführen


Nicht standardmäßige Abkürzungen und Akronyme

Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase

angeborene Glykosylierungsstörungen

Herz-Magnetresonanztomographie

DNA-Hitzeschockprotein-Familienmitglied C19

Hitzeschock-Proteinfamilie

angeborene Stoffwechselstörungen

Lysosom-assoziiertes Membranprotein-2

linksventrikuläre Nichtverdichtung

myoklonische Epilepsie mit ausgefransten roten Muskelfasern

Z-Band alternativ gespleißtes PDZ-Motivprotein

Offenlegung

Fußnoten


Überlegungen bei älteren Säuglingen und Kindern

Ältere Säuglinge mit angeborenen Stoffwechselstörungen können paroxysmalen Stupor, Lethargie, Erbrechen, Gedeihstörung oder Organomegalie aufweisen. Neurologische Befunde neurometabolischer Störungen sind erworbene Makrozephalie oder Mikrozephalie (ZNS-Speicherung, Dysmyelinisierung, Atrophie), Hypotonie, Hypertonie/Spastizität, Krampfanfälle oder andere Bewegungsstörungen. Allgemeine nichtneurologische Manifestationen neurometabolischer Erkrankungen umfassen Skelettanomalien und grobe Gesichtszüge (z. B. bei Mukopolysaccharidosen), Makula- oder Netzhautveränderungen (z. B. bei Leukodystrophien, Poliodystrophien, mitochondrialen Erkrankungen), Hornhauttrübung (z. B. bei Hurler-Syndrom, Galaktosämie), Hautveränderungen (z. B. Angiokeratome bei Morbus Fabry) oder Hepatosplenomegalie (bei verschiedenen Speicherkrankheiten Tabelle 2 1 – 3).

Konsequente Merkmale von Stoffwechselstörungen bei Kleinkindern und Kindern im Vorschulalter sind Stagnation oder Verlust kognitiver Meilensteine ​​Verlust der Ausdrucksfähigkeit der Sprache, fortschreitende Aufmerksamkeits-, Fokus- und Konzentrationsdefizite und andere Verhaltensänderungen. Der Arzt sollte versuchen, grundsätzlich zwischen primär-genetischen und sekundär erworbenen Ursachen von Erkrankungen zu unterscheiden, die sich als Entwicklungsverzögerung oder Gedeihstörung darstellen. Hinweise können durch sorgfältige Familien-, Sozial-, Umwelt- und Ernährungsanamnese gewonnen werden. Syndrome mit Stoffwechselstörungen können zur Identifizierung klinisch erkennbarer genetischer Störungen führen. Die Überweisung an einen Genetiker ist oft angezeigt, um die physischen Befunde der primären genetischen Determinanten weiter zu bewerten.

Die anfänglichen Laboruntersuchungen bei älteren Kindern sind die gleichen wie bei Säuglingen. Säuglinge und Kinder mit akuter metabolischer Dekompensation, die durch längeres Fasten ausgelöst wird, sollten weiter auf organische Säuren, Fettsäureoxidation oder peroxisomale Störungen untersucht werden, die durch Tandem-Massenspektrometrie oder bestimmte regionale Neugeborenen-Screening-Programme nicht erkannt werden.

Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) kann bei der Beurteilung bestimmter Stoffwechselstörungen hilfreich sein, nachdem Neuroimaging-Studien und grundlegende Blut- und Urinanalysen abgeschlossen wurden. Gängige Liquorstudien umfassen Zellen (um entzündliche Erkrankungen auszuschließen), Glukose (plus Plasmaglukose zur Untersuchung auf Störungen der Blut-Hirn-Schranke oder Glukosetransporter), Laktat (als Marker für den Energiestoffwechsel oder mitochondriale Störungen), Gesamtprotein und quantitative Amino Säuren. Kernspinresonanzspektroskopie kann eine nichtinvasive In-vivo-Untersuchung von protonenhaltigen Metaboliten ermöglichen und zur Diagnose bestimmter seltener, aber potenziell behandelbarer neurometabolischer Erkrankungen führen.10 Die elektronenmikroskopische Untersuchung einer Hautbiopsie ist ein hochempfindliches Screening-Tool, das wertvolle Hinweise auf gespeichertes Membranmaterial oder ultrastrukturelle Organellenveränderungen.11

Tabelle 4 listet einige der häufigeren angeborenen Stoffwechselstörungen auf, geordnet nach der Art der Stoffwechselstörung. Zu solchen prototypischen angeborenen Stoffwechselstörungen gehören PKU, Ornithin-Transcarbamylase-Mangel, Methylmalonsäureazidurie, mittelkettiger Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD)-Mangel, Galaktosämie und Morbus Gaucher.


Neuronale Ceroid-Lipofuszinose

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose (NCL) bezieht sich auf eine Gruppe von Erkrankungen, die das Nervensystem betreffen. Die Anzeichen und Symptome variieren stark zwischen den Formen, umfassen jedoch im Allgemeinen eine Kombination aus Demenz, Sehverlust und Epilepsie. Obwohl die NCLs historisch nach ihrem Erkrankungsalter und klinischen Symptomen klassifiziert wurden, basiert das neueste Klassifizierungssystem hauptsächlich auf der zugrunde liegenden genetischen Ursache. Die meisten Formen werden autosomal-rezessiv vererbt, jedoch wurde eine autosomal-dominante Vererbung bei einer im Erwachsenenalter beginnenden Form (neuronale Ceroid-Lipofuszinose 4B) berichtet. Die Behandlungsmöglichkeiten sind auf Therapien beschränkt, die helfen können, einige der Symptome zu lindern. [1] [2]


Warum sind fast alle angeborenen Stoffwechselstörungen autosomal-rezessiv? - Biologie

ZIELSETZUNG. Angeborene Stoffwechselstörungen bei Kindern können aufgrund der Ähnlichkeit ihres Erscheinungsbildes in der Bildgebung schwierig zu interpretieren sein. Es gibt wichtige Hinweise auf die Diagnose basierend auf der klinischen Anamnese, dem Kopfumfang (z. B. Makrozephalie), der geografischen Verteilung der Läsionen (z. B. subkortikale vs. tiefe weiße Substanz oder frontal vs. Zysten und kortikale Dysplasie).

FAZIT. In diesem Artikel präsentieren wir einen algorithmusbasierten Ansatz zur Diagnose von Stoffwechselerkrankungen bei Kindern mit einer Diskussion der wichtigsten Bildgebungsmerkmale.

Angeborene Stoffwechselfehler (IEM) umfassen eine große Gruppe von genetischen Defekten mit spezifischen biochemischen und molekularen Anomalien. Die meisten dieser Störungen werden einem Enzymmangel im Stoffwechselweg zugeschrieben, einschließlich einer Substratakkumulation (mit Schäden durch Lagerung oder Toxizität) oder einem Mangel an einem Produkt oder einem essentiellen Metaboliten. Im Gehirn können diese Störungen eine Hypomyelinisierung durch Unterlassen der Bildung spezifischer Myelinproteine, eine Verzögerung der Myelinisierung aufgrund einer unzureichenden Versorgung mit Myelinvorläufern oder eine Akkumulation von für Oligodendroglia toxischen Substanzen, Demyelinisierung mit Verlust von normal gebildetem Myelin und Erhalt von der Axone, Myelin-Vakuolisierung (wobei degenerierende weiße Substanz [WM] durch Flüssigkeit und Vakuolisierung ersetzt wird) und sekundäre Demyelinisierung mit Zerstörung von Axonen und Myelin [1]. Die meisten Leukoenzephalopathien haben eine genetische Grundlage, sind progressiv und führen oft zu symmetrischen Veränderungen in der MRT des Gehirns.

Die bildgebende Bewertung der IEM ist mit mehreren Herausforderungen konfrontiert. Mehrere Enzymdefekte können die gleichen oder ähnliche klinische Störungen verursachen. Darüber hinaus können variable Formen von MW-Erkrankungen durch denselben Enzymdefekt mit überlappenden Symptomen in verschiedenen Altersstufen verursacht werden, was zu einem komplexen radiologischen Bild einer Krankheit führt, die mehrere primäre und sekundäre Merkmale aufweisen kann. Eine Vielzahl von Klassifikationssystemen für Leukoenzephalopathien wurden verwendet. Neuroradiologen verlassen sich weitgehend auf die Mustererkennung in Verbindung mit klinischen Informationen und Labordaten, um auf spezifische Erkrankungen hinzuweisen. Dennoch bleiben fast 60 % der erblichen MW-Erkrankungen ohne spezifische Diagnose [2, 3].

Häufige neurologische Symptome bei Patienten mit angeborenen Stoffwechselerkrankungen sind akute Enzephalopathie, chronische Enzephalopathie, Myopathie, Bewegungsstörungen und Verhaltensauffälligkeiten. Chronische Enzephalopathie mit Entwicklungsverzögerung oder psychomotorischer Retardierung ist die häufigste neurologische Form, die bei Patienten mit IEM auftritt. Krampfanfälle, Sehstörungen, extrapyramidale Anomalien und Demenz treten im Allgemeinen früh im Verlauf von Erkrankungen der grauen Substanz (GM) auf. Krankheiten, die hauptsächlich das zerebrale MW betreffen, neigen dazu, sich als motorische Schwierigkeiten mit Schwäche und Koordinationsstörungen darzustellen. Akute Enzephalopathie ist ein charakteristisches Merkmal mehrerer IEM-Erkrankungen, zusätzlich zu einer Vielzahl von erworbenen medizinischen oder chirurgischen Erkrankungen. Bei der IEM schreitet die Bewusstseinsverschlechterung oft schnell voran und zeigt in der Regel keine fokalen neurologischen Defizite. Einige der klinischen Merkmale, die bei der Eingrenzung der Differenzialdiagnose helfen können, sind das Alter beim Einsetzen der Symptome, normale Meilensteine ​​vor der Vorstellung, Familienanamnese, Krampfanfälle, okuläre Manifestationen und das Vorhandensein von Organomegalie. Die meisten IEM-Erkrankungen werden autosomal-rezessiv (AR) vererbt. Weniger Krankheiten werden X-chromosomal vererbt.

Der Radiologe muss unbedingt mit dem bildgebenden Erscheinungsbild einer normalen Myelinisierungsprogression vertraut sein. Der Myelinisierungsprozess beginnt während des intrauterinen Lebens und setzt sich nach der Geburt geordnet und zeitnah fort, beginnend im Hirnstamm mit Fortschreiten zum Kleinhirn und Großhirn [4]. Eine vereinfachte allgemeine Regel der Myelinisierungsprogression ist, dass sie von kaudal nach rostral, von zentral nach peripher und von dorsal nach ventral verläuft. Die Myelinisierung ist in der Regel auf T1-gewichteten Bildern im Alter von 1 Jahr (zwischen 8 und 12 Monaten) und auf T2-gewichteten Bildern im Alter von 2 Jahren (zwischen 18 und 24 Monaten) abgeschlossen [4, 5]. Veränderungen durch die Myelinisierung des Gehirns sind auf T1-gewichteten Bildern früher zu sehen als auf T2-gewichteten Bildern, möglicherweise aufgrund einer T1-Verkürzung durch die Cholesterin- und Glykolipidkomponenten der sich entwickelnden Myelinscheiden [4, 5]. Eine T2-hypoin-angespannte Signaländerung wird später bei fortgeschritteneren Myelinisierungsstadien beobachtet.

Es gibt zahlreiche Erkrankungen, die durch IEM verursacht werden, was ihre Beurteilung sehr schwierig macht ( Abb. 1 ). Darüber hinaus können viele erworbene pathologische Prozesse, einschließlich periventrikuläre Leukenzephalopathie, entzündliche und infektiöse Prozesse, erworbene Stoffwechselstörungen mit Nährstoffmangel und toxische Verletzungen, mit radiologischen Anomalien einhergehen, die ähnliche radiologische Veränderungen wie bei IEM imitieren. Um die Differenzialdiagnose einzugrenzen, ist die Kombination von klinischen und Labordaten, sofern verfügbar, mit den bildgebenden Merkmalen wichtig. Darüber hinaus hilft die serielle Bildgebung, IEM-Nachahmer zu unterscheiden, die tendenziell stabil sind oder sich in Folgeuntersuchungen verbessern, im Gegensatz zu IEM-Erkrankungen, die typischerweise progressiv sind.

Abb. 1 — Diagramm der Bildgebungsbefunde. Ein einzelner Stern kennzeichnet Patienten mit angeborenen Stoffwechselstörungen (IEM) mit Makrozephalie. Doppeltes Sternchen kennzeichnet Patienten mit IEM und Enhancement. PVL = periventrikuläre Leukenzephalopathie, WM = weiße Substanz, PMD = Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit, PMLD = Pelizaeus-Merzbacher-ähnliche Erkrankung, 18q–Syndrom = 18q-Deletionssyndrom, HABC = Hypomyelinisierung mit Atrophie von Basalganglien und Kleinhirn, X-ALD = X -verbundene Adrenoleukodystrophie, MLD = metachromatische Leukodystrophie, MELAS = mitochondriale Enzephalopathie, Laktatazidose und schlaganfallartige Episoden, MLC = megalenzephale Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten, CST = Corticospinaltrakt, MSUD = Ahornsirup-Urinkrankheit.

Der erste Schritt bei der radiologischen Beurteilung von IEM erfordert die Beurteilung, ob MW oder GM oder beides beteiligt ist. Erkrankungen mit überwiegend MW-Beteiligung können in Erkrankungen, die eine Hypomyelinisierung verursachen, im Vergleich zu anderen IEM-Erkrankungen unterschieden werden. Weitere hilfreiche Bildgebungsfunktionen umfassen die Identifizierung einer supratentoriellen lobären Prädominanz (frontal oder parietookzipital oder diffus) die Bestimmung des Vorhandenseins einer tiefen, subkortikalen oder diffusen MW-Beteiligung Feststellung des Vorhandenseins einer symmetrischen vs Beteiligung (Hirnstamm, Kleinhirn und Nuclei dentatus). Einige der anderen hilfreichen Bildgebungsfunktionen sind Kontrastverstärkung (X-chromosomale Adrenoleukodystrophie, Alexander-Krankheit, Krabbe-Krankheit und Refsum-Krankheit), kortikale Fehlbildungen (Zellweger-Syndrom, angeborene Muskeldystrophie und Glutarazidurie Typ 1), Verkalkung (Aicardi-Gicht- ières-Syndrom, Cockayne-Syndrom, Krabbe-Krankheit, mitochondriale Erkrankungen im Endstadium und zystische Leukenzephalopathie ohne Megalenzephalie), ischämische Veränderungen (zerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie, mitochondriale Enzephalopathie mit Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden [MELAS]) und Morbus Fabry), vergrößerte Virchow-Robin-Räume (Mukopolysaccharidose, angeborene Muskeldystrophie und Lowe-Syndrom) und subkortikale Zysten (megalenzephale Leukenzephalopathie mit subkortikalen Zysten und Aicardi-Goutières-Syndrom). Die MR-Spektroskopie (MRS) kann manchmal bei der Diagnose helfen, indem sie charakteristische Peaks akkumulierter Substrate (z. B. n-Acetylaspartat [NAA] bei Canavan-Krankheit) oder durch den Nachweis einer anaeroben Glykolyse mit erhöhtem Laktat. Serielle Bildgebungsstudien sind hilfreich bei der Bestimmung der Verzögerung der Myelinisierung, der Stabilität der MW-Anomalie (stabil oder progressiv) und der Direktionalität der MW-Anomalie (zentrifugal, zentripetal, ventrodorsal oder dorsoventral).

Neurologische Symptome sind die prominentesten und häufigsten klinischen Probleme im Zusammenhang mit IEM-Erkrankungen [6]. Die klinische Präsentation der Patienten kann als Patienten mit chronischer Enzephalopathie und Patienten mit akuter Enzephalopathie kategorisiert werden. In diesem Artikel teilen wir das pädiatrische IEM entsprechend ihrer klinischen Präsentation und bildgebenden Merkmale in vier große Kategorien ein: Hypomyelinisierungsstörungen, Leukenzephalopathien mit Makrokranie, Leukoenzephalopathien mit chronischer Enzephalopathie und normaler Kopfgröße und Leukoenzephalopathien mit akuter Enzephalopathie und normaler Kopfgröße (Tabelle 1).


Abkürzungen

Aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase

Globus pallidus (Pars externa)

Der Globus Pallidus (Pars interna)

Guanosintriphosphat-Cyclohydrolase-I

Hypokinetisches rigides Syndrom

Angeborene Stoffwechselstörungen

Magnetresonanztomographie

Neurodegeneration mit Eisenansammlung im Gehirn

Positronen-Emissions-Tomographie

Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration

Substantia nigra compacta

Substantia nigra reticulata

Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie

Parkinson-Krankheit bei jungen Erwachsenen


Therapie [6]

  • Allgemein
    • Die meisten Formen der GSD können mit einer diätetischen Therapie (z. B. ungekochte Maisstärke, Glukosepräparate) effektiv behandelt werden, um Hypoglykämie und/oder Muskelsymptome zu verhindern
    • Fruktose- und galaktosereiche Lebensmittel sollten bei Patienten mit GSD Typ I vermieden werden
    • Für einige Formen der GSD steht eine Enzymersatztherapie zur Verfügung
    • Bei einer Leber-GSD, die zu einer Leberzirrhose fortschreitet und/oder zu einer schlechten Stoffwechselkontrolle führt, kann eine Lebertransplantation erforderlich sein.
    • Herzbeteiligung
      • Schwere Leitungsstörungen: Schrittmacherimplantation
      • Schwere Kardiomyopathie: Herztransplantation (siehe „Therapie“ in „Hypertrophe Kardiomyopathie“)

      Pathophysiologische Grundlagen erworbener Erkrankungen

      Gehirn, Herz, Skelettmuskel und Leber hängen von Ketonkörpern oder von Glukose als Energiequelle und für Kohlenstoffketten ab, um zelluläre Proteine ​​​​zu synthetisieren (siehe die Bilder unten). Sowohl für Säuglinge als auch für Personen mit verringerter Zuckeraufnahme aufgrund von Hunger oder Ernährungsgewohnheiten sind Ketone der bevorzugte Brennstoff und die Quelle für Kohlenstoffketten. Nerven- und Muskelgewebe oxidieren unter normalen Bedingungen bevorzugt Ketone gegenüber Fettsäuren, Glucose oder Aminosäuren. [1, 2, 3, 4]

      Ketonkörper bestehen hauptsächlich aus Beta-Hydroxybutyrat und Acetoacetat. Diese werden in Leber und Niere durch den Abbau von Fettsäuren und einigen Aminosäuren gebildet. Das Gehirn von Erwachsenen, die von einer kohlenhydratreichen Ernährung leben, verliert die Fähigkeit, die Schlüsselenzyme zu synthetisieren, die zum Metabolismus von Ketonen benötigt werden. Dazu gehören Beta-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase und Acetoacetyl-Coenzym-A (CoA)-Synthetase (siehe Bild unten). Damit das Gehirn diese Enzyme wieder auf ein wirksames Niveau synthetisieren kann, ist eine Hungerzeit von 3-7 Tagen oder eine fettreiche Ernährung erforderlich.

      Nervengewebe hat eine weitaus höhere Stoffwechselaktivität als andere Gewebe des Körpers. Das Gehirn macht nur einen kleinen Prozentsatz des gesamten Körpergewichts aus – etwa 1,4 kg bei einer durchschnittlich 70 kg schweren Person –, verbraucht aber in Ruhe 20 % des Körpersauerstoffs. Darüber hinaus synthetisieren Neuronen (und Glia) ständig eine Vielzahl von Neurotransmittern, Proteinen für den axonalen Fluss und Proteine ​​und Lipide für die Regeneration von synaptischen Vesikeln und anderen Komponenten von Membranen. Viele dieser Chemikalien werden im Gehirn teilweise oder vollständig aus Glukose- oder Ketonkörpern synthetisiert.

      Nichtglucose-Kohlenhydrate (z. B. Galactose, Mannose, Inositol) sind in der fetalen und neonatalen Ernährung klinisch wichtig, jedoch ist über ihren Metabolismus beim Neugeborenen wenig bekannt. Glukose und Galaktose nehmen postprandial zu und einige andere in der Milch enthaltene Kohlenhydrate nicht. Brown et al. fanden bei ihrem Versuch zu bestimmen, ob postprandiale Veränderungen der Plasma-Kohlenhydrat- und Zuckeralkoholkonzentrationen durch klinische Variablen wie postnatales Alter, Milchtyp, Fütterungsvolumen oder Fütterungsdauer bei termingerechten Neugeborenen beeinflusst werden, dass Galaktose durch die neonatale Leber. Dies liefert neue Beweise für einen deutlichen Unterschied in den Plasma-Galactosekonzentrationen [Gal] zwischen relativ jüngeren und älteren Neugeborenen. [5]

      Eine akute Hypoglykämie, wie bei einem Alkoholiker oder Diabetiker, der zu viel Insulin eingenommen hat, führt dazu, dass dem Gehirn der Blutzucker schnell und abrupt entzogen wird, nachdem es lange Zeit von Glukose anstelle von Ketonen als Brennstoff abhängig war. Die Aktivität der Beta-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase und der Acetoacetyl-CoA-Synthetase im Gehirn reicht nicht aus, um den Ketonen im Blut zu ermöglichen, den Stoffwechsel des Gehirns aufrechtzuerhalten. Ohne Brennstoff zum Verbrennen kann das Nervengewebe nicht den hohen Metabolismus ausführen, der zum Pumpen von Ionen, zum Abfeuern von Nachrichten oder zum Übertragen interzellulärer chemischer Nachrichten erforderlich ist, geschweige denn, sich selbst zu reparieren. Der benommene Zustand des plötzlichen Gedächtnisverlusts (dh der Orientierungslosigkeit) und anderer intellektueller Defizite, die Internisten als Verwirrung bezeichnen, setzt schnell mit akuter Hypoglykämie ein, gefolgt von einem ebenso schnellen Abstieg in Betäubung, Koma und Tod. Wenn das durchschnittliche erwachsene Gehirn nur 4-6 Minuten Sauerstoffmangel aushalten kann, kann es nur etwa 40-45 Minuten ohne Treibstoff aushalten.

      Die meisten Ärzte haben als Medizinstudenten oder Praktikanten Erfahrung in der Behandlung der diabetischen Ketoazidose. Obwohl die Erfahrung dazu neigt, Ketonkörper als Toxine zu betrachten, sind sie es nicht. Die von Ketonkörpern produzierte Azidose ist toxisch und ist die direkte Ursache der für Patienten mit diabetischer Ketoazidose typischen Kussmaul-Atmung. Patienten mit Diabetes in diesem Zustand hatten in den letzten Tagen oder Wochen normalerweise einen normalen bis erhöhten Blutzucker. Während dieser Zeit gelangt genügend Glukose in die Gehirnzellen, um die Synthese von Beta-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase und Acetoacetyl-CoA-Synthetase zu hemmen.

      Auch hier arbeiten die Keton-verwertenden Enzyme im Gehirn nicht auf effektivem Niveau. Wenn die offene Ketoazidose einsetzt, ist zu wenig Insulin übrig, damit der Blutzucker die hohe Stoffwechselaktivität des Gehirns aufrechterhalten kann. Die Ketonkörper sammeln sich an, können dem Gehirn jedoch weder Energie noch Kohlenstoff liefern. Das mit den Ketonen verbundene Wasserstoffion akkumuliert auch, wodurch Säurerezeptoren im Boden des vierten Ventrikels stimuliert (oder überstimuliert) werden und die Wiederaufnahme von Kalium in den Nierentubuli gestört wird.

      Das Koma einer hyperosmolaren diabetischen Erkrankung scheint in direktem Zusammenhang mit der Zugabe hoher Glucosekonzentrationen im Serum, der Liquor cerebrospinalis (CSF), der extrazellulären Flüssigkeit des Gehirns und möglicherweise auch in gewissem Maße der intrazellulären Flüssigkeit zu stehen. Die Ursache hoher Glukosekonzentrationen bei diesen Patienten, nicht jedoch der Ketonkörper, bleibt unbekannt. Der Mangel an Ketonen erklärt wahrscheinlich die fehlende Azidose. Die Glukosekonzentrationen im Liquor spiegeln die des Serums mit einer Verzögerung von etwa 2 Stunden wider. Die Patienten erlangen das Bewusstsein nicht sofort wieder, wenn der Blutzucker gesenkt wird.


      Schau das Video: Autosomal-dominanter Erbgang (Juni 2022).


Bemerkungen:

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