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Gibt es Formen der Herzinsuffizienz, bei denen die Zellgröße abnimmt?

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Ich denke, Hypertrophie tritt in den meisten Fällen auf. Ich bin mir jedoch nicht sicher, ob Hypertrophie immer auftritt. Ich fing an, über feuchte Lungen nachzudenken (pulmonale Ursache für die linksseitige Herzinsuffizienz).

Kann die Abnahme der Zellgröße bei der Herzinsuffizienz auftreten?


Die Literatur behandelt nur die Hypertrophie des Herzens. Atrophie nicht erwähnt.

Theoretisch würde eine Atrophie des Herzens einige Faktoren erfordern

  • Mutationen (die das Gen zum Aufbau des Organs zerstören können),
  • schlechte Ernährung,
  • schwache Zirkulation,
  • Verlust der hormonellen Unterstützung,
  • Verlust der Nervenversorgung des Zielorgans,
  • übermäßige Menge an Apoptose von Zellen und
  • Nichtgebrauch oder Bewegungsmangel oder gewebeeigene Krankheit.

Eine Atrophie kann nur lokal in einem Teil des Herzens auftreten, wie in einigen Teilen des Myokardinfarkts. Jedoch erfährt das umgebende gesunde Gewebe dann eine Hypertrophie, so dass das gesamte Herz eine Hypertrophie erfährt. Einige Diskussionen über Herzatrophie Hier.


Der Sinusknoten, auch Herzschrittmacher genannt, koordiniert die Herzkontraktionen. Es befindet sich in der oberen Wand des rechten Vorhofs und erzeugt Nervenimpulse, die durch die Herzwand wandern, wodurch sich beide Vorhöfe zusammenziehen. Der SA-Knoten wird von den autonomen Nerven des peripheren Nervensystems reguliert. Parasympathische und sympathische autonome Nerven senden Signale an den SA-Knoten, um die Herzfrequenz je nach Bedarf entweder zu beschleunigen (sympathisch) oder zu verlangsamen (parasympathisch). Beispielsweise wird die Herzfrequenz während des Trainings erhöht, um mit dem erhöhten Sauerstoffbedarf Schritt zu halten. Eine schnellere Herzfrequenz bedeutet, dass Blut und Sauerstoff schneller an die Muskeln abgegeben werden. Wenn eine Person mit dem Training aufhört, wird die Herzfrequenz auf ein für normale Aktivität geeignetes Niveau zurückgesetzt.

Der atrioventrikuläre Knoten liegt auf der rechten Seite der Scheidewand, die die Vorhöfe teilt, nahe dem Boden des rechten Vorhofs. Wenn die vom SA-Knoten erzeugten Impulse den AV-Knoten erreichen, werden sie um etwa eine Zehntelsekunde verzögert. Diese Verzögerung ermöglicht die Kontraktion der Vorhöfe, wodurch Blut in die Ventrikel entleert wird, bevor sich die Ventrikel zusammenziehen. Der AV-Knoten sendet dann die Impulse über das atrioventrikuläre Bündel zu den Ventrikeln. Die Regulierung elektrischer Signale durch den AV-Knoten stellt sicher, dass sich elektrische Impulse nicht zu schnell bewegen, was zu Vorhofflimmern führen kann. Bei Vorhofflimmern schlagen die Vorhöfe unregelmäßig und sehr schnell mit einer Geschwindigkeit von 300 bis 600 Mal pro Minute. Die normale Herzfrequenz liegt zwischen 60 und 80 Schlägen pro Minute. Vorhofflimmern kann zu ungünstigen Bedingungen wie Blutgerinnseln oder Herzinsuffizienz führen.


Herzstruktur

Das einzigartige Design des Herzens ermöglicht es ihm, die unglaubliche Aufgabe des Blutkreislaufs durch den menschlichen Körper zu erfüllen. Hier werden wir seine wesentlichen Komponenten besprechen und wie und warum Blut durch sie fließt.

Schichten der Herzwand

Das Herz besteht aus drei Gewebeschichten, die jeweils einem etwas anderen Zweck dienen. Diese sind:

  • Das Epikard. Das Epikard wird manchmal auch als Teil der schützenden Perikardmembran um das Herz herum betrachtet. Es hilft, das Herz geschmiert und geschützt zu halten.
  • Das Myokard. Das Myokard ist der Muskel des Herzens. Sie können sich daran erinnern, dass das Wurzelwort „myo“ von „Muskel“ kommt, während „Cardium“ von „Herz“ kommt.
    Das Myokard ist ein unglaublich starker Muskel, der den größten Teil des Herzens ausmacht. Es ist dafür verantwortlich, Blut durch den Körper zu pumpen.
  • Das Endokard. Das Endokard ist eine dünne Schutzschicht im Inneren des Herzens. Es besteht aus glatten, rutschigen Endothelzellen, die verhindern, dass Blut im Inneren des Herzens anhaftet und tödliche Blutgerinnsel bildet.

Kammern des Herzens

Das Herz hat vier Kammern, die das Blut mit extrem hoher Effizienz vom Körper in die Lunge und wieder zurück pumpen sollen. Hier sehen wir, was die vier Kammern sind und wie sie ihre Arbeit machen:

  • Das rechte Atrium. Der rechte und der linke Vorhof sind die kleineren Kammern des Herzens und haben dünnere, weniger muskulöse Wände. Dies liegt daran, dass sie nur Blut aus den Venen erhalten – sie müssen es nicht durch das gesamte Kreislaufsystem zurückpumpen!
    Der rechte Vorhof muss nur Blut aus den Venen des Körpers aufnehmen und in die linke Herzkammer pumpen, wo die eigentliche Pumpwirkung beginnt.
  • Die rechte Herzkammer. Die Ventrikel sind größere Kammern mit stärkeren, dickeren Wänden. Sie sind dafür verantwortlich, Blut mit hohem Druck zu den Organen zu pumpen.
    Es gibt zwei Ventrikel, weil das Blut durch zwei Kreisläufe gepumpt werden muss – den Lungenkreislauf, in dem das Blut Sauerstoff aus der Lunge erhält, und den Körperkreislauf, in dem sauerstoffgefülltes Blut in den Rest des Körpers gelangt.
    Die Aufrechterhaltung dieser zwei getrennten Kreisläufe mit zwei getrennten Ventrikeln ist viel effizienter, als einfach Blut in die Lunge zu pumpen und von dort aus in den Rest des Körpers fließen zu lassen. Mit zwei Ventrikeln kann das Herz die doppelte Kraft erzeugen und unsere Zellen viel schneller mit Sauerstoff versorgen.
    Der rechte Ventrikel ist derjenige, der vom Lungenkreislauf angegriffen wird. Es pumpt Blut mit hohem Druck durch die Lungenarterie und in die Lunge, wo sich das Blut mit Sauerstoff füllt. Das Blut kehrt dann zu… . zurück
  • Der linke Vorhof erhält sauerstoffreiches Blut aus den Lungenvenen. Es pumpt dieses Blut in die linke Herzkammer, die …
  • Die linke Herzkammer pumpt Blut durch den Rest des Körpers.

Nachdem das Blut durch den Körper zirkuliert und der Sauerstoff gegen Kohlendioxid aus den Körperzellen ausgetauscht wurde, gelangt das Blut wieder in den rechten Vorhof und der Prozess beginnt von vorne.

Bei den meisten Menschen dauert dieser gesamte Kreislaufweg nur etwa eine Minute!

Herzklappen

Sie fragen sich vielleicht, wie das Herz dafür sorgt, dass das Blut zwischen diesen Kammern und Blutgefäßen in die richtige Richtung fließt. Vielleicht haben Sie im medizinischen Kontext auch schon von „Herzklappen“ gehört.

Herzklappen sind genau das – biologische Klappen, die das Blut nur in eine Richtung durch das Herz fließen lassen und sicherstellen, dass das gesamte Blut dort ankommt, wo es benötigt wird.

Hier ist eine Liste der wichtigsten Herzklappen und eine Erklärung, warum sie wichtig sind:

  • Die Trikuspidalklappe. Die Trikuspidalklappe ist eine sogenannte „atrioventrikuläre“ Klappe. Wie der Name schon vermuten lässt, sorgt es dafür, dass das Blut nur vom Vorhof in die Herzkammer fließt – nicht umgekehrt.
    Diese Atrioventrikularklappen müssen sehr hohen Drücken standhalten, damit kein Blut durchkommt, da sich der Ventrikel recht kräftig zusammenzieht, um das Blut herauszudrücken.
    Die Trikuspidalklappe ist die Klappe, die dafür sorgt, dass Blut aus der rechten Herzkammer in die Lungenarterie und die Lunge gelangt, anstatt in den rechten Vorhof zurückgedrückt zu werden.
  • Die Pulmonalklappe. Die Pulmonalklappe ist eine sogenannte Semilunarklappe. Semilunarklappen befinden sich in Arterien, die das Herz verlassen. Ihre Aufgabe besteht darin, den Rückfluss von Blut aus den Arterien in die Herzkammern zu verhindern.
    Dies ist wichtig, da die Ventrikel Blut aus den Vorhöfen „saugen“, indem sie sich ausdehnen, nachdem sie Blut in die Arterien ausgestoßen haben. Ohne richtig funktionierende Halbmondklappen kann das Blut in die Herzkammer zurückfließen, anstatt in den Rest des Körpers zu gelangen. Dies verringert die Effizienz, mit der das Herz sauerstoffreiches Blut durch den Körper transportieren kann, drastisch.
    Die Pulmonalklappe liegt zwischen der Pulmonalarterie und dem linken Ventrikel und sorgt dort dafür, dass das in die Pulmonalarterie gepumpte Blut in die Lunge fließt, anstatt zum Herzen zurückzukehren.
  • Die Mitralklappe. Die Mitralklappe ist die andere atrioventrikuläre Klappe. Dieser liegt zwischen dem linken Vorhof und der linken Herzkammer. Es verhindert, dass Blut aus der Herzkammer in den Vorhof zurückfließt und sorgt dafür, dass das Blut stattdessen in den Rest des Körpers gepumpt wird!
    Die Mitralklappe liegt an der Öffnung der Aorta, dem größten Blutgefäß des Körpers. Die Aorta ist die zentrale Arterie, aus der sich alle anderen Arterien füllen. Es ist dicker als ein Gartenschlauch, reicht von unserem Herzen bis hinunter zu unserem Becken, wo es sich in zwei Teile teilt und zur Oberschenkelarterie jedes Beins wird.
  • Die Aortenklappe. Wie Sie vielleicht schon vermutet haben, benötigt die Aorta genau wie die Pulmonalarterie eine Semilunarklappe. Die Aortenklappe verhindert, dass Blut von der Aorta in die linke Herzkammer zurückfließt, da die linke Herzkammer sauerstoffreiches Blut aus dem linken Vorhof „ansaugt“.

Viele Menschen haben kleinere Unregelmäßigkeiten mit diesen Klappen, wie zum Beispiel einen Mitralklappenprolaps, der ihr Herz weniger leistungsfähig oder anfälliger für Probleme macht. Menschen mit leichten Klappenproblemen können oft ein normales, gesundes Leben führen.

Ein Totalversagen einer dieser Klappen kann jedoch für das Herz und den Blutfluss katastrophal sein. Aus diesem Grund werden Menschen mit Erkrankungen wie einem Mitralklappenprolaps oft vom Militär und anderen Programmen abgelehnt, die Erkrankungen beinhalten, die für das Herz sehr belastend sein können.

Der Sinusknoten

Der Sinusknoten ist ein weiterer sehr wichtiger Teil des Herzens. Es ist eine Gruppe von Zellen in der Wand des rechten Vorhofs des Herzens – und sie hält das Herz am Pulsieren!

Die Zellen im Sinusknoten produzieren in einem regelmäßigen Rhythmus kleine elektrische Impulse. Diese Impulse treiben die Kontraktionen der vier Herzkammern an.

Künstliche Herzschrittmacher replizieren die Wirkung des Sinusknotens, indem sie ähnliche elektrische Impulse für Menschen abgeben, deren Sinusknoten nicht richtig funktioniert. Gesunde Menschen haben jedoch einen natürlichen Herzschrittmacher, der direkt ins Herz eingebaut ist!

1. Welche der folgenden Aussagen trifft NICHT auf das menschliche Herz zu?
A. Es hat vier Kammern.
B. Es hat einen eingebauten "Schrittmacher", der als Sinusknoten bezeichnet wird.
C. Es ist dafür verantwortlich, sauerstoffgefülltes Blut durch den Körper zu pumpen.
D. Es ist das einzige Organ im Körper, ohne das Sie nicht leben können.

2. Welche der folgenden ist KEINE Herzschicht?
A. Das Myokard
B. Das Endokard
C. Das Myometrium
D. Das Epikard

3. Warum braucht das Herz Klappen?
A. Um Krankheitserreger und Giftstoffe fernzuhalten, die das Herz schädigen könnten
B. Damit das Blut nicht in die falsche Herzkammer zurückfließt
C. Damit das Herz nicht zu viel Blut auf einmal pumpt
D. Nichts des oben Genannten


Diagnose und Tests

Diagnose von Herzinsuffizienz

Um festzustellen, ob Sie an einer Herzinsuffizienz leiden, muss Ihr Arzt Ihre Symptome und Ihre Krankengeschichte kennen. Ihr Arzt wird Sie zu Dingen befragen wie:

  • Andere gesundheitliche Probleme, die Sie haben, wie Diabetes, Nierenerkrankungen, Brustschmerzen (Angina), Bluthochdruck, hoher Cholesterinspiegel, koronare Herzkrankheit oder andere Herzprobleme
  • Wenn Sie in der Familie eine Herzerkrankung oder einen plötzlichen Tod haben
  • Wenn Sie rauchen oder Tabak konsumieren
  • Wie viel Alkohol trinkst du
  • Wenn Sie eine Chemotherapie und/oder Bestrahlung hatten
  • Die Medikamente, die Sie einnehmen

Sie haben auch eine körperliche Untersuchung. Ihr Arzt wird nach Anzeichen von Herzinsuffizienz und Krankheiten suchen, die dazu geführt haben können, dass Ihr Herzmuskel schwach oder steif geworden ist.

Welche Arten von Tests werden verwendet, um eine Herzinsuffizienz zu diagnostizieren?

Sie werden Tests haben, um zu sehen, wie schlimm Ihre Herzinsuffizienz ist und was sie verursacht hat. Gängige Tests umfassen:

    Helfen Sie uns zu verstehen, wie gut Ihre Nieren und Ihre Schilddrüse funktionieren. Wir überprüfen Ihren Cholesterinspiegel und Ihre roten Blutkörperchen auf erhöhte Cholesterinwerte und Blutarmut. Anämie bedeutet, dass der Hämoglobinspiegel (HE-mo-globe-in) in Ihrem Blut niedriger als normal ist. Hämoglobin ist der Teil Ihrer roten Blutkörperchen, der es dem Blut ermöglicht, Sauerstoff durch den Körper zu transportieren. Niedrige Hämoglobinwerte führen zu Müdigkeit und anderen Symptomen, die denen einer Herzinsuffizienz ähneln. . BNP ist ein Hormon, das bei Menschen mit Herzinsuffizienz von den unteren Herzkammern (Ventrikeln) ins Blut ausgeschüttet wird. NT-pro BNP ist ein inaktives Molekül, das mit BNP im Blut freigesetzt wird. Der Wert ändert sich je nachdem, wie schwer Ihre Herzinsuffizienz ist. Höhere NT-pro-BNP-Werte bedeuten, dass die Ventrikel stärker belastet werden. Niedrige Werte bedeuten, dass Ihre Herzinsuffizienz stabil ist. Wenn Sie an Kurzatmigkeit leiden, kann der NT-pro-BNP-Spiegel in Ihrem Blut Ihrem Arzt helfen, festzustellen, ob diese durch eine Herzinsuffizienz verursacht wird. Ein Wert von mehr als 450 pg/ml bei Patienten unter 50 Jahren oder 900 pg/ml bei Patienten ab 50 Jahren kann auf eine Herzinsuffizienz hinweisen. . Wenn bei Ihnen eine Katheterisierung geplant ist, kann Ihr Arzt Ihre EF während des Verfahrens überprüfen. Bei einer Katheterisierung kann Ihr Arzt Ihr Herz von innen untersuchen. Ein langer, dünner Schlauch, ein sogenannter Katheter, wird in eine Arterie in Ihrem Arm oder Bein eingeführt. Der Arzt führt den Katheter mit einem speziellen Röntgengerät zu Ihrem Herzen. Es gibt zwei Arten von Herzkatheteruntersuchungen – links und rechts. Wenn Sie einen Linksherzkatheter haben, kann Ihr Arzt Farbstoff injizieren, um Videos Ihrer Herzklappen, Koronararterien und Herzkammern (Vorhöfe und Ventrikel) aufzunehmen. Bei einer Rechtsherzkatheteruntersuchung wird kein Farbstoff verwendet, sondern Ihr Arzt weiß, wie gut Ihr Herz Blut pumpt. zeigt die Größe Ihres Herzens und jegliche Flüssigkeitsansammlungen um Ihr Herz und Ihre Lunge. . Dies ist ein Ultraschall, um zu sehen, wie gut Ihr Herz pumpen und sich entspannen kann, um Ihre Herzklappen zu überprüfen, Ihr Herz zu messen und den Blutfluss zu überprüfen. Die Bilder werden mit einem Ultraschallstab aufgenommen, der auf der Haut Ihrer Brust bewegt wird. Ein Echo wird oft mit einem Doppler-Test durchgeführt, damit Ihr Arzt Änderungen des Drucks in Ihren Herzkammern und der Art und Weise, wie Ihr Blut durch Ihre Herzklappen fließt, sehen kann. Dies ist die gebräuchlichste Methode, um Ihren EF zu bestimmen. ). Ihr EF ist ein Maß für das Blut, das bei jedem Schlag aus Ihrem Herzen gepumpt wird. Ihre EF kann mit einem Echokardiogramm (Echo), einem Multigated Acquisition (MUGA) Scan, einem nuklearen Stresstest, einer Magnetresonanztomographie (MRT) oder während einer Herzkatheteruntersuchung gemessen werden. Die Ejektionsfraktion wird als Prozentsatz angegeben. Ein normaler EF liegt zwischen 55% und 70%. Ihre EF kann sich verbessern oder verschlechtern, je nachdem, wie stabil Ihre Herzinsuffizienz ist und wie gut Ihre Behandlung der Herzinsuffizienz wirkt. Es ist wichtig, dass Ihr Arzt Ihre EF kennt. Sie sollten Ihre EF messen lassen, wenn bei Ihnen eine Herzinsuffizienz diagnostiziert wird und so oft, wie es Ihr Arzt empfiehlt. . Dieser Test zeichnet die elektrische Aktivität in Ihrem Herzen auf, indem Elektroden verwendet werden, die mit Drähten an einen Elektrokardiographenmonitor angeschlossen sind. Elektroden sind kleine klebrige Flecken, die auf Ihrem Körper angebracht werden. Die Drähte übertragen Informationen zum Monitor, und es wird ein Diagramm erstellt, um die elektrische Aktivität anzuzeigen. . Dieser Test zeigt Ihrem Arzt, wie gut die unteren Kammern Ihres Herzens (Ventrikel) Blut pumpen. Eine kleine Menge eines radioaktiven Farbstoffs wird in eine Vene injiziert. Eine spezielle Kamera (Gamma-Kamera) wird verwendet, um ein Video Ihres Herzens zu erstellen, während es schlägt. . Dieser Test zeigt, wie Ihr Herz auf Stress reagiert. Sie werden wahrscheinlich auf einem Laufband oder einem stationären Fahrrad mit unterschiedlichen Schwierigkeitsgraden trainieren, während Ihre Herzfrequenz, Ihr Elektrokardiogramm und Ihr Blutdruck aufgezeichnet werden. Wenn Sie nicht trainieren können, können Medikamente verabreicht werden, um die gleiche Wirkung wie körperliche Betätigung auf Ihr Herz zu erzielen (pharmakologischer Belastungstest).

Abhängig von Ihrem Zustand können andere Tests erforderlich sein.


Eine Störung der koordinierten Herzhypertrophie und Angiogenese trägt zum Übergang zur Herzinsuffizienz bei

1 Molekulare Kardiologie, 2 Labor für Herzmuskelforschung und 3 Abteilung für Myokardbiologie, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA.

Schreiben Sie die Korrespondenz an: Kenneth Walsh, Molecular Cardiology, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts 02118, USA. Telefon: (617) 414-2392 Fax: (617) 414-2391 E-Mail: [email protected]

Artikel von Shiojima, I. finden in: JCI | PubMed | Google Scholar

1 Molekulare Kardiologie, 2 Labor für Herzmuskelforschung und 3 Abteilung für Myokardbiologie, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA.

Schreiben Sie die Korrespondenz an: Kenneth Walsh, Molecular Cardiology, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts 02118, USA. Telefon: (617) 414-2392 Fax: (617) 414-2391 E-Mail: [email protected]

1 Molekulare Kardiologie, 2 Labor für Herzmuskelforschung und 3 Abteilung für Myokardbiologie, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA.

Schreiben Sie die Korrespondenz an: Kenneth Walsh, Molecular Cardiology, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts 02118, USA. Telefon: (617) 414-2392 Fax: (617) 414-2391 E-Mail: [email protected]

Artikel von Izumiya, Y. finden in: JCI | PubMed | Google Scholar

1 Molekulare Kardiologie, 2 Labor für Herzmuskelforschung und 3 Abteilung für Myokardbiologie, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA.

Schreiben Sie die Korrespondenz an: Kenneth Walsh, Molecular Cardiology, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts 02118, USA. Telefon: (617) 414-2392 Fax: (617) 414-2391 E-Mail: [email protected]

Artikel von Schiekofer, S. finden in: JCI | PubMed | Google Scholar

1 Molekulare Kardiologie, 2 Labor für Herzmuskelforschung und 3 Abteilung für Myokardbiologie, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA.

Schreiben Sie die Korrespondenz an: Kenneth Walsh, Molecular Cardiology, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts 02118, USA. Telefon: (617) 414-2392 Fax: (617) 414-2391 E-Mail: [email protected]

1 Molekulare Kardiologie, 2 Labor für Herzmuskelforschung und 3 Abteilung für Myokardbiologie, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA.

Schreiben Sie die Korrespondenz an: Kenneth Walsh, Molecular Cardiology, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts 02118, USA. Telefon: (617) 414-2392 Fax: (617) 414-2391 E-Mail: [email protected]

1 Molekulare Kardiologie, 2 Labor für Herzmuskelforschung und 3 Abteilung für Myokardbiologie, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA.

Schreiben Sie die Korrespondenz an: Kenneth Walsh, Molecular Cardiology, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts 02118, USA. Telefon: (617) 414-2392 Fax: (617) 414-2391 E-Mail: [email protected]

Artikel von Colucci, W. finden in: JCI | PubMed | Google Scholar

1 Molekulare Kardiologie, 2 Labor für Herzmuskelforschung und 3 Abteilung für Myokardbiologie, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA.

Schreiben Sie die Korrespondenz an: Kenneth Walsh, Molecular Cardiology, Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts 02118, USA. Telefon: (617) 414-2392 Fax: (617) 414-2391 E-Mail: [email protected]

Obwohl eine erhöhte externe Belastung anfänglich eine Herzhypertrophie mit erhaltener Kontraktilität induziert, führt eine anhaltende Belastung schließlich durch wenig verstandene Mechanismen zu einer Herzinsuffizienz. Hier beschreiben wir ein konditionales transgenes System bei Mäusen, das durch die sequentielle Entwicklung einer adaptiven Herzhypertrophie mit erhaltener Kontraktilität in der akuten Phase und dilatativer Kardiomyopathie in der chronischen Phase nach Induktion einer aktivierten Akt1 Gen im Herzen. Die koronare Angiogenese wurde während der akuten Phase des adaptiven Herzwachstums verstärkt, aber reduziert, wenn das Herz eine pathologische Umgestaltung durchmachte. Eine verstärkte Angiogenese in der akuten Phase wurde mit dem Ziel der Rapamycin-abhängigen Induktion der myokardialen VEGF- und Angiopoietin-2-Expression bei Säugetieren in Verbindung gebracht. Die Hemmung der Angiogenese durch einen Köder-VEGF-Rezeptor in der akuten Phase führte zu einer verringerten Kapillardichte, kontraktiler Dysfunktion und beeinträchtigtem Herzwachstum. Somit sind sowohl die Herzgröße als auch die Herzfunktion von der Angiogenese abhängig, und eine Störung des koordinierten Gewebewachstums und der Angiogenese im Herzen trägt zum Fortschreiten von einer adaptiven Herzhypertrophie zu einer Herzinsuffizienz bei.

Herzinsuffizienz ist eine letzte häufige Folge verschiedener Herzerkrankungen und eine der führenden Todesursachen weltweit (1, 2). Hypertrophie von Herzmuskelzellen ist ein häufiges Merkmal von Myokardversagen (3, 4). Kardiomyozytenhypertrophie in pathologischen Situationen wie Hypertonie, Myokardinfarkt oder Herzklappenerkrankung wurde als adaptive Reaktion auf eine erhöhte externe Belastung angesehen, da Hypertrophie den durch mechanische Überlastung induzierten Anstieg der Wandspannung normalisieren kann. Eine erhöhte Herzmasse ist jedoch klinisch mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden ( 5 ), und eine anhaltende Überlastung führt schließlich durch schlecht verstandene Mechanismen zu kontraktiler Dysfunktion und Herzinsuffizienz ( 6 – 8 ). So scheint eine stressinduzierte oder „pathologische“ Herzhypertrophie zumindest in der chronischen Phase schädlich für das Herz zu sein. Andererseits kommt es auch durch Hypertrophie einzelner Herzmuskelzellen zu einem normalen postnatalen Wachstum des Herzens oder einem belastungsinduzierten Herzwachstum. Diese Formen der sogenannten „physiologischen“ Herzhypertrophie sind nicht mit einer kontraktilen Dysfunktion verbunden und unterscheiden sich morphologisch und molekular von einer stressinduzierten Hypertrophie (9, 10). Diese Beobachtungen werfen 2 wichtige Fragen auf: (a) Was sind die Mechanismen, durch die eine anhaltende Überlastung zu einer Herzinsuffizienz führt? und (b) was bestimmt den Unterschied zwischen physiologischer und pathologischer Herzhypertrophie?

Akt ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die zelluläre Wachstumsreaktionen in mehreren Organismen und Zelltypen vermittelt (11 – 13). Es gibt 3 Akt Gene in Säugetiergenomen (Akt1/PKBα, Akt2/PKBβ, und Akt3/PKBγ) und Verlust von Akt1 Gen bei Mäusen führt zu allgemeiner Wachstumsverzögerung und spontaner Apoptose in eingeschränkten Zelltypen (14, 15), während Akt2 Genunterbrechung führt zu einem abnormalen Glukosestoffwechsel und einem leichten Wachstumsmangel (16, 17). Allerdings weisen diese Gene einen beträchtlichen Grad an funktioneller Überlappung auf, da eine kombinierte Deletion von Akt1 und Akt2 Gene führt zu perinataler Letalität mit schwerer Wachstumsverzögerung und multiplen Entwicklungsdefekten (18). Im Herzen ist Akt ein wichtiger positiver Regulator des normalen postnatalen Herzwachstums ( 19 ) und wird auch durch körperliches Training ( 20 – 22 ), durch Drucküberlastung ( 23 ) und bei erkrankten menschlichen Herzen ( 24 ) aktiviert. Darüber hinaus reicht eine Überexpression von aktiviertem Akt1 oder Akt3 im Herzen unter der Kontrolle des Promotors der schweren Kette von α-Myosin (α-MHC) aus, um bei Tg-Mäusen eine Herzhypertrophie und in einigen Fällen eine kontraktile Dysfunktion zu induzieren (25 – 28). Diese Daten legen nahe, dass Akt-abhängige Signalwege sowohl am normalen (oder physiologischen) als auch am abnormalen (oder pathologischen) Herzwachstum beteiligt sein könnten. Es ist jedoch unklar, wie ein einzelnes Signalmolekül differenziell sowohl normales als auch abnormales Herzwachstum vermittelt.

Um die Mechanismen zu untersuchen, die das Fortschreiten von adaptiver Hypertrophie bis zum Versagen steuern, haben wir ein Tg-System entwickelt, um die Akt-Signalgebung im Herzen ein- oder auszuschalten. Hier zeigen wir, dass kardiale induzierbare Akt1-Tg-Mäuse nach kurzfristiger Induktion eine adaptive oder physiologische Hypertrophie entwickeln, aber bei längerer Transgen-Induktion pathologische Hypertrophie und Kardiomyopathie aufweisen. Die koronare Angiogenese wird in der akuten Phase des Herzwachstums verstärkt, jedoch in der chronischen Phase beeinträchtigt, und die Hemmung der Angiogenese während der Anfangsphase des Herzwachstums führt zu einer beschleunigten kontraktilen Dysfunktion und einem beeinträchtigten Herzwachstum. Diese Daten legen nahe, dass eine Störung des koordinierten Gewebewachstums und der Angiogenese im Herzen zum Fortschreiten von adaptiver Herzhypertrophie zu Herzinsuffizienz beiträgt.

Erzeugung von kardialen induzierbaren Akt1-Tg-Mäusen. Zwei Linien von Tg-Mäusen (Tet-myrAkt1 und αMHC-tTA) wurden verwendet, um herzspezifische induzierbare Akt1-Tg-Mäuse zu erzeugen (Abbildung 1A). Die Tet-myrAkt1-Linie enthält eine aktive myristoylierte Form des Akt1-(myrAkt1)-Transgens unter der Kontrolle von multimerisierten Tetracyclin-Operator (tetO)-Sequenzen, und die αMHC-tTA-Linie exprimiert den Tetracyclin-Transaktivator (tTA, ein Fusionsprotein der tetO-Bindungsdomäne und VP16 Transaktivierungsdomäne) im Herzen, angetrieben durch den &agr;-MHC-Promotor (29). Die Behandlung von Doppel-Tg (DTG)-Mäusen, die beide Transgene beherbergen, mit Doxycyclin (DOX) führt zu einer Unterdrückung der myrAkt1-Expression, da DOX mit tTA assoziiert und dessen Bindung an tetO-Sequenzen hemmt. Andererseits führt der Entzug von DOX zur Bindung von tTA an tetO-Elemente und zur Induktion der myrAkt1-Expression im Herzen.

Erzeugung von kardialen induzierbaren Akt1-Tg-Mäusen. (EIN) Schematische Darstellung des binären Tg-Systems. (B) DOX-abhängige Expression des Akt1-Transgens. Oben: Zeitliches Profil der DOX-Behandlung. Unten: Western-Blot-Analyse der Transgenexpression. (C) Kinase-Assay in vitro. Links: Western-Blot-Analyse von Akt-Substrat. GSK3, Glykogen-Synthase-Kinase 3. Rechts: Densitometrische Analyse der Akt-Aktivität.

Die Paarung von Tet-myrAkt1-Mäusen und αMHC-tTA-Mäusen führte zur Erzeugung von Mäusen mit 4 verschiedenen Genotypen (WT, Tet-myrAkt1 Tg, αMHC-tTA Tg und DTG) mit den erwarteten Häufigkeiten. Um die regulierte Expression des Akt1-Transgens zu untersuchen, haben wir diese Mäuse in DOX – und DOX + -Gruppen eingeteilt. Die DOX – Gruppe wurde bis zum Alter von 12 Wochen mit DOX im Trinkwasser behandelt, gefolgt von einem DOX-Entzug für 4 Wochen und die DOX + Gruppe wurde mit DOX bis zum Alter von 16 Wochen behandelt (Abbildung 1B). Eine Western-Blot-Analyse von Herzlysaten, die im Alter von 16 Wochen geerntet wurden, zeigte, dass die durch Anti-HA-Blot nachgewiesene Transgenexpression nur bei den DOX-DTG-Mäusen beobachtet wurde, was darauf hindeutet, dass die Expression des Akt1-Transgens im Herzen in einem DOX- abhängige Weise. Die induzierte Expression des Akt1-Transgens war mit einem deutlichen Anstieg des Phosphorylierungsspiegels von Akt bei Ser473, einem mäßigen Anstieg des gesamten Akt-Proteinspiegels und einem Anstieg der Akt-Kinase-Aktivität im Herzen verbunden (Abbildung 1, B und C). Wir haben auch eine zweite Tet-myrAkt1-Tg-Mauslinie etabliert, die relativ niedrigere Spiegel der Akt1-Transgen-Expression zeigt (Daten nicht gezeigt). Da die erste Tet-myrAkt1-Linie eine höhere Transgenexpression aufwies und eine schnellere Beurteilung von Herzwachstum und -funktion ermöglichte, wurden weitere Experimente mit dieser Linie von Tet-myrAkt1-Mäusen durchgeführt.

Eine kurzfristige Akt-Aktivierung induziert eine reversible Hypertrophie. Um die Folgen einer vorübergehenden Akt-Aktivierung im erwachsenen Herzen zu untersuchen, induzierten wir die Transgen-Expression im Alter von 12 Wochen, hielten sie für 2 Wochen aufrecht und unterdrückten sie durch Wiederaufnahme der DOX-Behandlung (Abbildung 2A). Die Aktivierung des Akt-Signalwegs für 2 Wochen führte zu einem Anstieg des Verhältnisses Herzgewicht/Körpergewicht (HW/BW) um etwa 80 %. Dieser Anstieg war vollständig reversibel und die Herzgröße kehrte 2 Wochen nach Wiederaufnahme der DOX-Behandlung auf das Grundniveau zurück (Abbildung 2, A und B). Der zeitliche Verlauf der Transgenexpression und des HW/BW-Verhältnisses wurde ebenfalls untersucht (Abbildung 2C). Die Transgenexpression wurde erstmals an Tag 7 nachgewiesen, was darauf hinwies, dass die anfängliche Transgenexpression irgendwann zwischen Tag 3 und Tag 7 auftrat. Die Transgenexpression erreichte ihr maximales Niveau an Tag 12 und wurde an Tag 14 auf einem hohen Niveau gehalten, als DOX erneut verabreicht wurde. Eine deutliche Repression der Transgenexpression wurde bereits 1 Tag nach Wiederaufnahme der DOX-Behandlung beobachtet, und die Transgenexpression wurde am Tag 3 nach Wiederaufnahme der DOX-Behandlung vollständig supprimiert. Veränderungen in HW/BW entsprachen den Veränderungen in der Transgen-Induktion (Abbildung 2C). Obwohl das HW/BW-Verhältnis am Tag 10 leicht erhöht war, war dieser Anstieg statistisch nicht signifikant. Es gab jedoch einen robusten Anstieg des HW/BW-Verhältnisses an Tag 12, der an Tag 14 beibehalten wurde. Bei erneuter Verabreichung von DOX wurde bereits 1 Tag nach Wiederaufnahme der DOX-Behandlung eine signifikante Unterdrückung der Hypertrophie und eine fast vollständige Umkehrung beobachtet des HW/BW-Verhältnisses wurde am Tag 3 nach Wiederaufnahme der DOX-Behandlung beobachtet. Wie durch Echokardiographie gezeigt, führte die Induktion des Akt1-Transgens zu einer signifikanten Zunahme der hinteren Wanddicke, ohne die LV-enddiastolische Dimension oder die kontraktile Funktion zu ändern, wie durch die prozentuale fraktionelle Verkürzung gezeigt (Abbildung 2D). Wie die Histologie zeigte, gab es eine Zunahme der individuellen Myofasergröße, die auch nach der Transgenrepression rückgängig gemacht wurde (Abbildung 2E). Es gab keine interstitielle Fibrose und keine Induktion von Herzgenen vom fetalen Typ, wie atrial natriuretisches Peptid (ANP) oder β-MHC (Abbildung 2, E und F). Proteinspiegel von SERCA2, wie durch Western-Blot-Analyse bestimmt, waren nicht verändert (Daten nicht gezeigt). Diese Daten legen nahe, dass eine durch kurzfristige Akt-Transgen-Aktivierung erzeugte Herzhypertrophie einer physiologischen Form des Herzwachstums ähnlich ist.

Herzhypertrophie wird durch kurzfristige Akt-Aktivierung induziert. (EIN) Oben: Zeitprofil der DOX-Behandlung. Unten: Repräsentative Bruttomorphologie der DTG-Herzen. (B) HW/BW-Verhältnis. *P < 0,01. (C) Zeitlicher Verlauf der Herzhypertrophie. Oben: Zeitlicher Verlauf der Transgenexpression. Unten: Zeitlicher Verlauf des HW/BW-Verhältnisses. Ich P < 0,01 gegenüber Tag 0 # P < 0,05 gegenüber Tag 14. (D) Echokardiographie. Oben: Repräsentative M-Mode-Aufnahmen. Unten: Hinterwanddicke (PWT), LV-enddiastolische Dimension (LVDd) und prozentuale Bruchverkürzung (%FS). **P < 0,05. (E) Histologische Analyse. H&E, Weizenkeimagglutinin (WGA) und Massons Trichrom (MT) Färbung von Herzschnitten. Maßstabsbalken: 50 µm. (F) Faltungsinduktion der ANP- und β-MHC-Expression nach kurzzeitiger Akt-Aktivierung.

Eine anhaltende Akt-Aktivierung induziert ausgedehnte Hypertrophie und kardiale Dysfunktion. Auch die Folgen einer verlängerten Akt-Aktivierung im Herzen wurden untersucht. Das Aufrechterhalten der Transgenexpression für 6 Wochen induzierte eine deutlich stärkere Herzhypertrophie (∼ 170% Anstieg des HW/BW-Verhältnisses) im Vergleich zur kurzfristigen Transgeninduktion (Abbildung 3, A und B). Wenn die Transgenexpression 6 Wochen lang aufrechterhalten und dann 2 Wochen lang unterdrückt wurde, kehrte sich der Anstieg des HW/BW-Verhältnisses nur teilweise um (der Anstieg des HW/BW-Verhältnisses um ∼170 % sank auf einen Anstieg von ∼70 % im Vergleich zu Mäusen auf DOX gehalten). Laut Echokardiographie gab es nach 6 Wochen Transgeninduktion Hinweise auf eine LV-Dilatation und eine kontraktile Dysfunktion (Abbildung 3C). Interessanterweise führte die Repression des Akt-Transgens für 2 Wochen nach längerer Induktion zu einer weiteren Zunahme des LV-Durchmessers und einer weiteren Beeinträchtigung der Kontraktilität (Abbildung 3C). Wie aus der Histologie hervorgeht, induzierte eine Akt-Aktivierung für 6 Wochen eine Zunahme der Myofasergröße und eine interstitielle Fibrose. Nachdem die Transgenexpression unterdrückt wurde, wurde die Zunahme der Myofasergröße teilweise umgekehrt, während dies bei der interstitiellen Fibrose nicht der Fall war ( 3D ). Schließlich gab es einen signifikanten Anstieg der Expressionsniveaus von ANP- und β-MHC-Genen nach chronischer Akt-Aktivierung (Abbildung 3E). Die Transgen-Induktion für 4 Wochen induzierte auch eine leichte LV-Dilatation und kontraktile Dysfunktion mit interstitiellen Fibrose, und die Aufrechterhaltung der Transgen-Expression für mehr als 6 Wochen führte zur Letalität der Tiere mit einer Mortalitätsrate von mehr als 50 % nach 8 Wochen (zusammengefasst in Tabelle 1). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass, obwohl eine kurzfristige Akt-Aktivierung zur physiologischen Form der Herzhypertrophie führt, eine verlängerte Akt-Aktivierung zu einer pathologischen Hypertrophie führt, die für die Herzfunktion schädlich ist.

Ausgedehnte Hypertrophie und kontraktile Dysfunktion durch verlängerte Akt-Aktivierung. (EIN) Oben: Zeitprofil der DOX-Behandlung. Unten: Repräsentative Bruttomorphologie. (B) HW/BW-Verhältnis. *P < 0,01. (C) Echokardiographie. Oben: Repräsentative M-Mode-Aufnahmen. Unten: Hinterwanddicke, LV-enddiastolische Dimension und prozentuale Bruchverkürzung. *P < 0,01 # P < 0,05. (D) Histologie: H&E, Weizenkeimagglutinin und Massons Trichrom-Färbung von Herzschnitten. Maßstabsbalken: 50 μm. (E) Faltungsinduktion der ANP- und β-MHC-Expression nach verlängerter Akt-Aktivierung. **P < 0,01 gegenüber Kontrolle † P < 0,05 gegenüber Kontrolle.

Zusammenfassung der Phänotypen konditionaler Akt1 TG-Mäuse

Rapamycin verhindert Akt-vermittelte kontraktile Dysfunktion. Wenn ein starkes Herzwachstum für die schädliche Wirkung des Akt1-Transgens auf das Herz verantwortlich ist, argumentierten wir, dass eine selektive Hemmung der Hypertrophie bei längerer Akt-Aktivierung die Entwicklung einer kontraktilen Dysfunktion verhindern sollte. Da das Säugetier-Target des Rapamycin (mTOR)-Zweigs der Akt-Signalgebung mit der Akt-vermittelten verstärkten Proteinsynthese und dem Zellwachstum in Verbindung gebracht wurde (25, 30), wurde die Akt1-Transgen-Expression für 6 Wochen induziert, während die Tiere mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin behandelt wurden. Die Behandlung mit Rapamycin hemmte das Akt-vermittelte Herzwachstum sowohl in der akuten als auch in der chronischen Phase fast vollständig (Abbildung 4A), was darauf hindeutet, dass die wachstumsfördernde Wirkung von Akt weitgehend mTOR-abhängig ist. Eine Western-Blot-Analyse zeigte, dass eine erhöhte Phosphorylierung der p70 S6-Kinase (S6K) durch Rapamycin nach kurzzeitiger Akt-Aktivierung vollständig gehemmt wurde (Abbildung 4B, links). Die Phosphorylierungsspiegel von S6K in DTG-Herzen wurden jedoch in der chronischen Phase der Akt-Induktion nicht verändert, was darauf hindeutet, dass die Signalübertragung von Akt zu S6K nach längerer Akt-Aktivierung im Herzen beeinträchtigt ist (Abbildung 4B, rechts). Echokardiographische Messungen zeigten, dass Rapamycin die Zunahme der Wanddicke und der LV-Dimension und die Abnahme der Kontraktilität, die aus einer verlängerten Akt-Aktivierung resultierten, vollständig hemmte (Abbildung 4C). Die Zunahme der Myofasergröße, der interstitiellen Fibrose und der fetalen Genexpression, die durch eine verlängerte Akt-Aktivierung induziert wurden, wurden auch durch die Behandlung mit Rapamycin gehemmt (Abbildung 4, D und E). Somit wurden sowohl die kontraktile Dysfunktion als auch das pathologische Remodeling infolge einer verlängerten Akt-Aktivierung durch die Behandlung mit Rapamycin gehemmt.

Verhinderung des Herzwachstums und des Fortschreitens der Herzinsuffizienz durch Rapamycin. (EIN) HW/BW-Verhältnis von Mäusen in der akuten (links) und chronischen (rechts) Phase nach Akt-Transgen-Induktion. *P < 0,01. (B) Western-Blot-Analyse des Akt-Transgens und der S6K-Phosphorylierung in der akuten (links) und chronischen (rechts) Phase nach Akt-Transgen-Induktion. (C) Echokardiographie. Oben: Repräsentative M-Mode-Aufnahmen. Unten: Hinterwanddicke, LV-enddiastolische Dimension und prozentuale fraktionelle Verkürzung 6 Wochen nach Transgen-Induktion. *P < 0,01. (D) Histologische Analyse. H&E, Weizenkeimagglutinin und Masson-Trichrom-Färbung von Herzschnitten 6 Wochen nach Transgeninduktion. Maßstabsbalken: 50 μm. (E) Induktion der ANP- und β-MHC-Expression falten. # P < 0,05 gegenüber Kontrolle. Fortsetzung, Kontrolle Rap, Rapamycin-Behandlung.

Koronarangiogenese während des Akt-vermittelten Herzwachstums. Um die möglichen Mechanismen zu untersuchen, durch die eine ausgedehnte Hypertrophie das Myokard nachteilig beeinflusst, haben wir das Ausmaß der Koronarangiogenese während des Akt-vermittelten Herzwachstums untersucht. Die Untersuchung der Kapillardichte durch CD31-Färbung in Kontroll- und DTG-Herzen zeigte, dass die Kapillardichte nach kurzfristiger Akt-Aktivierung (2 Wochen) nicht verändert, aber nach langfristiger Akt-Aktivierung (6 Wochen) in Herzmuskelzellen signifikant reduziert war (Abbildung 5A .). ). Da das HW/BW-Verhältnis nach kurz- bzw. langfristiger Akt-Aktivierung um ca. 80 % bzw. ca. 170 % anstieg, deuten diese Daten darauf hin, dass die Koronarangiogenese anfänglich mit dem Herzwachstum Schritt hält, aber während des ausgedehnten Wachstums, das resultiert aus einer verlängerten Akt-Aktivierung. Als nächstes untersuchten wir die Expression einer Reihe von angiogenen Wachstumsfaktoren in diesen Herzen.Obwohl sich die Proteinspiegel von Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2, Angiopoietin-1 (Ang-1) und Sonic Hedgehog zwischen Kontroll- und DTG-Herzen nicht veränderten (Daten nicht gezeigt), fanden wir, dass die Proteinspiegel von VEGF-A und Ang- 2 waren in DTG-Herzen nach vorübergehender, aber nicht verlängerter myokardialer Akt-Aktivierung erhöht (Abbildung 5B). Diese Daten legen nahe, dass die koordinierte Induktion von VEGF-A und Ang-2 durch Akt-Aktivierung im Myokard die koronare Angiogenese in der frühen Phase des Herzwachstums fördert und dass das Versäumnis, die Expression dieser Wachstumsfaktoren aufrechtzuerhalten, zu einer beeinträchtigten Koronarangiogenese und kontraktilen Dysfunktion beiträgt in der chronischen Phase.

Koronare Angiogenese und angiogenetische Wachstumsfaktorexpression. (EIN) Links: Repräsentative CD31-Färbung. Maßstabsbalken: 50 μm. Rechts: Kapillardichte. *P < 0,01. (B) Expressionen von VEGF-A und Ang-2 im Herzen. (C) Wirkungen von Rapamycin auf die Kapillardichte und die angiogenetische Wachstumsfaktorexpression in der akuten Phase. Links: Kapillardichte nach 2 Wochen Transgeninduktion. Rechts: Expression von VEGF-A und Ang-2 nach 2 Wochen Transgeninduktion. (D) Wirkungen von Rapamycin auf die Kapillardichte und die Expression des angiogenen Wachstumsfaktors in der chronischen Phase. Links: Kapillardichte nach 6 Wochen Transgeninduktion. *P < 0,01. Rechts: Expression von VEGF-A und Ang-2 nach 6 Wochen Transgeninduktion.

Da die Behandlung mit Rapamycin eine kontraktile Dysfunktion nach längerer Akt-Aktivierung verhinderte (Abbildung 4), untersuchten wir die Kapillardichte und die Expression von VEGF-A und Ang-2 bei mit Rapamycin behandelten Tieren. Nach kurzzeitiger Akt-Aktivierung gab es keine signifikante Änderung der Kapillardichte zwischen Rapamycin-behandelten und Vehikel-behandelten DTG-Herzen (Abbildung 5C, links). Die Behandlung mit Rapamycin hemmte jedoch die Abnahme der Kapillardichte, die nach langfristiger Akt-Aktivierung bei mit Vehikel behandelten DTG-Tieren beobachtet wurde (Abbildung 5D, links). Die Behandlung mit Rapamycin unterdrückte auch die Induktion von VEGF-A und Ang-2 nach kurzfristiger myokardialer Akt-Aktivierung vollständig (Abbildung 5C, rechts), was mit der Vorstellung übereinstimmt, dass die Induktion dieser Wachstumsfaktoren durch Akt mTOR-abhängig ist ( 31 ). Rapamycin hatte eine geringe Wirkung auf die Expression von VEGF-A und Ang-2 im chronischen Stadium des Herzwachstums, wenn diese Wachstumsfaktoren in DTG im Vergleich zu Kontrollherzen nicht hochreguliert sind (Abbildung 5D, rechts). Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass die myokardiale Akt-Aktivierung zunächst die koronare Angiogenese über die mTOR-abhängige Induktion von VEGF-A und Ang-2 verstärkt und dass das Versäumnis, die Expression dieser Wachstumsfaktoren aufgrund eines defekten Akt/mTOR-Signalwegs aufrechtzuerhalten, zur beeinträchtigten Koronar- Angiogenese und kontraktile Dysfunktion, die nach ausgedehntem Wachstum des Herzens beobachtet werden.

Der Akt/mTOR-Signalweg vermittelt in vitro die Induktion des angiogenetischen Wachstumsfaktors. Da Rapamycin das Akt-vermittelte Herzwachstum vollständig hemmt, könnte die hemmende Wirkung von Rapamycin auf die VEGF-A- und Ang-2-Induktion eher auf die Hemmung des kardialen Wachstums als auf die Hemmung der mTOR-abhängigen Signalgebung zurückzuführen sein. Um weiter zu beurteilen, ob die Induktion von VEGF-A und Ang-2 durch Akt mTOR-abhängig ist, infizierten wir kultivierte Herzmuskelzellen von erwachsenen Ratten mit einem adenoviralen Vektor, der für konstitutiv aktives Akt1 kodiert, und untersuchten die Expressionsniveaus von VEGF-A und Ang-2. Es wurde festgestellt, dass die Überexpression von Akt1 die Expression von Ang-2 in kultivierten Myozyten ( 6A ) verstärkt und die Freisetzung von VEGF-A in den Kulturmedien erhöht ( 6B ). Die Behandlung von Akt1-infizierten Myozyten mit Rapamycin hemmte teilweise die Induktion von VEGF-A und Ang-2, obwohl die Akt-induzierte S6K-Phosphorylierung durch Rapamycin vollständig unterdrückt wurde ( 6A ). Diese Daten legen nahe, dass die Akt-vermittelte Induktion von VEGF-A und Ang-2 im Herzen zumindest teilweise mTOR-abhängig ist.

Induktion von VEGF-A und Ang-2 durch Akt in kultivierten adulten Herzmuskelzellen. (EIN) Oben: Repräsentative Western-Blot-Analyse von Ang-2, Akt und S6K. Unten: Densitometrische Analyse der Ang-2-Expressionsniveaus. *P < 0,01 # P < 0,05. (B) VEGF-Konzentration in den Kulturmedien, gemessen durch ELISA. *P < 0,01.

Die Hemmung der Angiogenese führt zu kontraktiler Dysfunktion und beeinträchtigtem Herzwachstum. Da die kontraktile Dysfunktion nach längerer Akt-Aktivierung mit einer beeinträchtigten koronaren Angiogenese und einer verringerten Kapillardichte einhergeht, untersuchten wir, ob eine beeinträchtigte Angiogenese ausreicht, um eine kontraktile Dysfunktion zu induzieren. Dazu wurde ein für Flk1-Fc kodierender adenoviraler Vektor oder ein Kontrollvektor intravenös injiziert und das Akt1-Transgen für 2 Wochen induziert (Abbildung 7A, oben). Flk1-Fc ist ein lösliches Fusionsprotein einer Liganden-bindenden Domäne von Flk1 und einem Maus-IgG2α-Fc-Fragment (Fig. 7A, oben) und ist ein potenter Angiogenese-Inhibitor, der als Köder-VEGF-Rezeptor wirkt (32). Während die Akt-Aktivierung für 2 Wochen zu einer Zunahme der Wanddicke führte, ohne die LV-Dimension oder die kontraktile Funktion zu ändern, führte die gleichzeitige Überexpression von Flk1-Fc und des Akt1-Transgens zu einer kontraktilen Dysfunktion, die mit einer LV-Dilatation verbunden war (Abbildung 7A). Flk1-Fc unterdrückte auch die Akt-induzierte Zunahme der Wanddicke und führte zu einer teilweisen Hemmung des Herzwachstums (Abbildung 7, A und B). Diese Daten zeigen, dass die Hemmung der Koronarangiogenese während der Akt-vermittelten Herzhypertrophie ausreichend ist, um eine kontraktile Dysfunktion zu induzieren. Sie weisen auch darauf hin, dass das Akt-vermittelte Herzwachstum angiogeneseabhängig ist. Die Western-Blot-Analyse zeigte, dass die Überexpression von Flk1-Fc keinen Einfluss auf die Expressionsniveaus des Akt1-Transgens, die S6K-Phosphorylierung oder die Akt-vermittelte Ang-2-Induktion hatte ( 7C ). Interessanterweise führte die Flk1-Fc-Überexpression jedoch zu einer massiven Induktion von VEGF-A im Myokard sowohl in Kontroll- als auch in DTG-Herzen ( 7C ), was auf die Existenz eines negativen Rückkopplungsmechanismus hindeutet, bei dem die VEGF-Signalgebung seine eigene Expression im Myokard hemmt. Die histologische Analyse ergab eine interstitielle Fibrose und eine reduzierte Kapillardichte bei Flk1-Fc-behandelten DTG-Mäusen (Abbildung 7, D und E). Diese Beobachtungen weisen darauf hin, dass die Hemmung der physiologischen Wachstums-assoziierten Koronarangiogenese zu einer Umwandlung von physiologischer zu pathologischer Hypertrophie führt.

Die Hemmung der Koronarangiogenese führt zu einer Beeinträchtigung des Herzwachstums und einer kontraktilen Dysfunktion. (EIN) Echokardiographie. Oben: Schematische Darstellungen von Adenoviren und Versuchsprotokoll. KDR, Kinase-Domänen-Insert enthaltender Rezeptor. Mitte: Repräsentative M-Mode-Aufnahmen. Unten: Echokardiographische Parameter. *P < 0,01 # P < 0,05. (B) HW/BW-Verhältnis von Kontroll- oder DTG-Herzen, die mit einem Kontrollvektor (Ad-cont) oder einem für Flk1-Fc kodierenden adenoviralen Vektor (Ad-Flk) behandelt wurden. *P < 0,01. (C) Repräsentativer Western-Blot von Akt, S6K, VEGF-A und Ang-2. (D) Histologie von Kontroll- oder DTG-Herzen, die mit Ad-cont oder Ad-Flk behandelt wurden. Maßstabsbalken: 50 µm. (E) Kapillardichte von Kontroll- oder DTG-Herzen, die mit Ad-cont oder Ad-Flk behandelt wurden. *P < 0,01. (F) Übersprechen zwischen Herzmuskelzellen und Koronargefäßen während des Herzwachstums. Es wird angenommen, dass die Sekretion mehrerer angiogenetischer Wachstumsfaktoren, einschließlich VEGF und Ang-2, aus Kardiomyozyten für eine verstärkte Koronarangiogenese während des adaptiven Herzwachstums verantwortlich ist. Andererseits wird angenommen, dass das Koronargefäßsystem zum Herzwachstum und zur Aufrechterhaltung der kontraktilen Funktion beiträgt.

In der vorliegenden Studie haben wir ein konditionelles Tg-System etabliert, in dem physiologische und pathologische Herzhypertrophie sequentiell in Mäusen induziert werden kann. Mit diesem Modellsystem haben wir gezeigt, dass physiologisches Herzwachstum bei erhaltener Kontraktilität mit einer verstärkten Koronarangiogenese verbunden ist, während pathologische Herzhypertrophie mit reduzierter Kontraktilität von einer beeinträchtigten Koronarangiogenese begleitet wird. Wir haben auch gezeigt, dass die mTOR-abhängige Expression von VEGF-A und Ang-2 während der physiologischen Phase des Herzwachstums hochreguliert, während der pathologischen Phase der Herzhypertrophie jedoch herunterreguliert wird. Darüber hinaus führt die Hemmung der Koronarangiogenese während der physiologischen Wachstumsphase zu einem beeinträchtigten Herzwachstum, einer kontraktilen Dysfunktion und einer beschleunigten Umwandlung von physiologischer zu pathologischer Hypertrophie. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass sowohl die Herzgröße als auch die Herzfunktion von der Angiogenese abhängig sind und dass eine Störung des koordinierten Gewebewachstums und der Angiogenese im Herzen zum Fortschreiten von adaptiver Herzhypertrophie zu Herzinsuffizienz beiträgt.

Die physiologische Natur der durch kurzfristige Akt-Aktivierung induzierten Herzhypertrophie wird durch die folgenden Beobachtungen demonstriert: (a) erhaltene kontraktile Funktion, (b) Fehlen einer interstitiellen Fibrose, (c) Fehlen einer fetalen kardialen Geninduktion und (d) vollständig reversible Hypertrophie. Bei langfristiger Akt-Induktion trat jedoch eine pathologische Herzhypertrophie in Verbindung mit interstitieller Fibrose, Induktion fetaler Gene, LV-Dilatation und kontraktiler Dysfunktion auf, die zu einem ausgedehnten Herzwachstum führte. Somit kann sowohl eine physiologische als auch eine pathologische Herzhypertrophie, obwohl morphologisch und molekular voneinander verschieden, auf sequentielle Weise durch die Aktivierung eines einzelnen Signalwegs induziert werden, wenn das Herzgewicht bei DTG im Vergleich zu Kontrollmäusen von 180% auf 270% ansteigt. Interessanterweise wurde die kontraktile Dysfunktion bei den insuffizienten Herzen weiter beeinträchtigt, wenn Akt nach längerer Aktivierung ausgeschaltet wurde (Abbildung 3), was darauf hindeutet, dass die Akt-Signalgebung auch in diesem späten Stadium zur Aufrechterhaltung der kontraktilen Funktion beiträgt. Somit induziert eine langfristige Akt-Aktivierung trotz ihrer vorteilhaften Wirkungen auf die Kontraktilität eine kontraktile Dysfunktion, was darauf hindeutet, dass ein übermäßiges Herzwachstum eher als eine verlängerte Akt-Aktivierung selbst schädlich für das Herz ist. Diese Annahme wird durch die folgenden Beobachtungen weiter gestützt: (a) die Unterdrückung des Herzwachstums durch Rapamycin verhinderte das Fortschreiten der Herzinsuffizienz, das durch eine langfristige Akt-Aktivierung induziert wurde (Abbildung 4) (b) verlängerte, aber niedrigere Spiegel der Akt-Expression für 6 Wochen unter Verwendung eines anderen Linie von Tet-myrAkt1-Mäusen führte zu einer moderaten kardialen Hypertrophie (ein Anstieg des HW/BW-Verhältnisses um etwa 35 %) mit erhaltener kontraktiler Funktion (Daten nicht gezeigt) und (c) konventionelle herzspezifische Akt1 TG-Mäuse, die einen Anstieg von etwa 40 % des Herzgrößen weisen keinen Kontraktilitätsdefekt auf ( 27 ), wohingegen diejenigen, die eine Zunahme der Herzgröße von etwa 120 % zeigen, an ausgedehnter Kontraktionsinsuffizienz leiden (25). Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass das Gesamtausmaß des Herzwachstums eine kritische Determinante für den Unterschied zwischen physiologischer und pathologischer Herzhypertrophie ist und dass ein ausgedehntes Herzwachstum zu einer kontraktilen Dysfunktion in diesem Mausmodell beiträgt.

Die pathologische Herzhypertrophie, die sich aus einer verlängerten Akt-Expression entwickelte, wurde von einer beeinträchtigten Koronarangiogenese begleitet (Abbildung 5), was mit Ergebnissen von Studien übereinstimmt, die eine pathologische Herzhypertrophie mit einer Verringerung der Kapillardichte korrelieren (33). Diese Ergebnisse führten zu der Vermutung, dass eine beeinträchtigte Koronarangiogenese zu der kontraktilen Dysfunktion beitragen könnte, die nach einem verlängerten Akt-vermittelten Herzwachstum auftritt. Um diese Hypothese zu testen, verwendeten wir einen Köder-VEGF-Rezeptor, um die Angiogenese während des Herzwachstums abzuschwächen. Die Hemmung der Koronarangiogenese während der frühen physiologischen Wachstumsphase führte zu einer verringerten Kapillardichte, kontraktilen Dysfunktion und einer Umwandlung von physiologischer zu pathologischer Hypertrophie (Abbildung 7). Diese Phänotypen stimmen mit denen von Kardiomyozyten-spezifischen VEGF-Knockout-Mäusen überein, die eine verringerte Kapillardichte und kontraktile Dysfunktion aufweisen (34). Im Gegensatz dazu hatte der Köder-VEGF-Rezeptor keine Wirkung auf die Herzfunktion oder die Kapillardichte in Kontrollherzen. Vermutlich kann in Abwesenheit von Herzwachstum die normale Kontraktionsfähigkeit aufrechterhalten werden, ohne dass eine VEGF-abhängige Angiogenese erforderlich ist. Obwohl wir die Möglichkeit nicht ausschließen können, dass der Köder-VEGF-Rezeptor seine negativen Auswirkungen auf die Kontraktilität unabhängig von der Hemmung der Angiogenese ausübt, stützen diese Daten ein Modell, bei dem die Herzfunktion durch das relative Gleichgewicht zwischen dem Ausmaß des Herzwachstums und der Angiogenese und nicht durch das Ausmaß von bestimmt wird allein das Herzwachstum.

Trainierte Sportler zeigen häufig eine Herzhypertrophie, jedoch keine beeinträchtigte Kontraktilität. Dies kann damit erklärt werden, dass mit der Zunahme der Herzmasse ein Wachstum des Gefäßnetzes einhergeht. Zum Beispiel ist Bewegungstraining bei Tieren mit einer Erhöhung der Kapillardichte und der Koronarflussreserve verbunden ( 33 ). Im Gegensatz dazu ist die bei Patienten beobachtete pathologische Hypertrophie typischerweise mit Risikofaktoren verbunden, z. Diabetes, Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Dyslipidämie und Rauchen, die zu endothelialer Dysfunktion und beeinträchtigten angiogenen Reaktionen beitragen. In unserem Mausmodell entwickelte sich eine Herzinsuffizienz, als Myozytenwachstum und Angiogenese als Folge einer übermäßigen Herzhypertrophie entkoppelt wurden. In der Patientenpopulation kann die Beeinträchtigung der Kontraktionsfunktion jedoch nicht durch das Ausmaß der Herzhypertrophie an sich verursacht werden, sondern durch das Ungleichgewicht von Gewebewachstum und Angiogenese im Herzen, das durch Umweltfaktoren verursacht werden kann, die die Endothelzellfunktion beeinflussen.

Das durch die kurzzeitige Akt-Aktivierung induzierte physiologische Herzwachstum war mit einer verstärkten Koronarangiogenese und einer erhöhten Expression von VEGF-A und Ang-2 verbunden. Es wird angenommen, dass Ang-2 als destabilisierendes Signal wirkt, das an der Initiierung angiogenetischer Keimung in Gegenwart von VEGF beteiligt ist (35). VEGF-A und Ang-2 werden in oder um die Gefäße co-induziert, die einen aktiven Umbauprozess durchmachen, wie zum Beispiel angiogenetische Keimung in Tumoren. Darüber hinaus zeigt die transgene Koexpression von VEGF-A und Ang-2 im Myokard synergistische Wirkungen auf die Induktion der Koronarangiogenese (36). Da Akt in unserem Modellsystem nur in Herzmuskelzellen aktiviert wird, legen diese Daten nahe, dass wachstumsfördernde Signale in Muskelzellen die Koronarangiogenese parakrin stimulieren. Unsere Daten zeigen auch, dass die Akt-vermittelte Induktion von VEGF-A und Ang-2 durch Rapamycin blockiert wird, was darauf hindeutet, dass die angiogenetische Wachstumsfaktorproduktion mTOR-abhängig ist. Rapamycin verhindert das Fortschreiten der Herzinsuffizienz in der chronischen Phase trotz seiner negativen Auswirkungen auf die Induktion des angiogenen Wachstumsfaktors, vermutlich aufgrund seiner negativen Wirkung auf das Herzwachstum unter diesen Bedingungen. Da Rapamycin die VEGF- oder Ang-2-Expression nicht blockiert und die Kapillardichte in Kontrollherzen nicht verändert (Abbildung 5, C und D), scheint es, dass die basale angiogenetische Wachstumsfaktor-Expression, die für die Aufrechterhaltung der Koronargefäßhomöostase erforderlich ist unabhängig von mTOR. Daher blockiert Rapamycin im chronisch induzierten Zustand sowohl die Akt-vermittelte Hypertrophie als auch die Akt-vermittelte Induktion von angiogenen Wachstumsfaktoren, was zu einem aufrechterhaltenen Gleichgewicht zwischen Myofasergröße und Koronargefäßen sowie einer aufrechterhaltenen Kontraktilität führt. Diese Daten zeigen, dass mTOR während des Herzwachstums an einem Knotenpunkt funktioniert, um die Myozytenhypertrophie mit dem Blutgefäßwachstum zu koordinieren, indem die Produktion von Myozyten-abgeleiteten angiogenetischen Faktoren kontrolliert wird.

Während in Tierstudien gezeigt wurde, dass Rapamycin eine antihypertrophe Wirkung ausübt, gibt es keine klinischen Beweise dafür, dass Rapamycin die Herzgröße bei Patienten nach einer Organtransplantation verringert. Für diese scheinbare Diskrepanz sind mehrere Erklärungen möglich. Erstens wird davon ausgegangen, dass Rapamycin eine geringe Wirkung auf die normale Herzgröße hat und daher nicht erwartet wird, dass es die Herzgröße bei Patienten ohne vorbestehende Herzhypertrophie verringert. Diese Vorstellung wird durch unsere Beobachtung ( 4A ) und durch frühere Berichte gestützt, die zeigen, dass Rapamycin die Herzgröße bei Kontrolltieren nicht verändert (37, 38). Zweitens, wenn bei Transplantationspatienten eine Herzhypertrophie auftritt, wird sie hauptsächlich durch eine Drucküberlastung (Hypertonie) induziert. Anders als in unserem Modell, in dem Hypertrophie allein durch Akt-Aktivierung induziert wird, sind bei Patienten mehrere hypertrophe Signale, einschließlich PI3K/Akt, MAPK, Calcineurin/nuklearer Faktor aktivierter T-Zellen (Calcineurin/NFAT) und gp130/JAK/STAT-Signalweg gleichzeitig aktiviert durch Drucküberlastung ( 39 ). Da einige dieser Signalwege eine mTOR-unabhängige Herzhypertrophie induzieren können, wäre Rapamycin bei der Verringerung der Herzgröße nur teilweise wirksam. Diese Annahme wird durch Studien in Tiermodellen gestützt, die zeigen, dass Rapamycin bei der Abschwächung einer durch Drucküberlastung induzierten Hypertrophie nur teilweise wirksam ist (37, 38). Drittens wird Rapamycin in klinischen Studien typischerweise in Kombination mit Cyclosporin A (CsA) oder anderen Immunsuppressiva verwendet. Es ist interessant festzustellen, dass CsA in Tiermodellen einige Formen der Herzhypertrophie durch Hemmung des Calcineurin/NFAT-Signalwegs abschwächt oder zurückbildet (40), während eine Langzeit-CsA-Therapie bei Transplantationspatienten Herzhypertrophie verursacht (41). . Beim Menschen induziert eine chronische CsA-Therapie eine Nierentoxizität, die zu Bluthochdruck und sekundärer Herzhypertrophie führt. Darüber hinaus kann Rapamycin selbst auch die Nierenfunktion und den Blutdruck beeinflussen, indem es die nephrotoxischen Wirkungen von CsA verstärkt (42). Daher ist es möglich, dass Bluthochdruck, der entweder durch CsA, Rapamycin oder die Kombination dieser Mittel induziert wird, die antihypertrophen Wirkungen von Rapamycin in klinischen Studien maskieren kann. Somit gelten die in dem vorliegenden Artikel präsentierten Daten, die zeigen, dass Rapamycin einige Formen der Herzhypertrophie abschwächen kann, möglicherweise nicht für die pathologische Hypertrophie bei Patienten. In der Tat wären weitere Studien erforderlich, um zu untersuchen, ob Rapamycin eine Rolle bei der Behandlung von Herzhypertrophie bei Patienten spielt.

Interessanterweise schwächte die Hemmung der koronaren Angiogenese mit dem Köder-VEGF-Rezeptor das Akt-vermittelte Herzwachstum ab ( 7 ), was darauf hindeutet, dass das postnatale Herzwachstum ebenfalls angiogeneseabhängig ist. Es ist gut bekannt, dass das Tumorwachstum angiogeneseabhängig ist (43), und die Fettgewebemasse wird auch durch das Gefäßsystem reguliert (44). Neu gebildete Koronargefäße können das Herzwachstum fördern und die kontraktile Funktion aufrechterhalten, indem sie Nährstoffe und Sauerstoff in das Herzgewebe transportieren und Kataboliten und Kohlendioxid entfernen. Es ist auch möglich, dass die Angiogenese-Abhängigkeit von Herzwachstum und -funktion durch parakrine Faktoren vermittelt wird (45). Zum Beispiel wurde gezeigt, dass eine normale Entwicklung von Leber oder Pankreas unbekannte(n) parakrinen Faktor(s) erfordert, die aus Endothelzellen freigesetzt werden (46, 47), und Hepatozyten-Wachstumsfaktor, der von Leber-Endothelzellen sezerniert wird, fördert die Hepatozyten-Proliferation (48). Da die Gefäßbildung während des Herzwachstums auch von Signalen von Herzmuskelzellen abhängt, legt unsere Studie die Existenz von reziproken Cross-Talk-Mechanismen zwischen dem Gefäßsystem und den Herzmuskelzellen nahe, die die Koronarangiogenese, die kontraktile Funktion und die Gesamtherzgröße regulieren (Abbildung 7F). Es sollte auch beachtet werden, dass die S6K-Phosphorylierung durch die Behandlung mit dem Köder-VEGF-Rezeptor nicht herunterreguliert wird ( 7C ). Obwohl S6K ein etablierter Regulator der Zellgröße stromabwärts von Akt/mTOR ist, deutet dieser Befund darauf hin, dass die S6K-Aktivität nicht immer mit der Zellgröße der Myozyten korreliert. Diese Vorstellung stimmt mit einem kürzlich veröffentlichten Bericht überein, der zeigt, dass die Deletion von S6K1 und S6K2 die Herzhypertrophie nicht abschwächt (49). Es ist auch möglich, dass der Köder-VEGF-Rezeptor Signalwege stromabwärts von S6K stört.

In dieser Studie haben wir membrangesteuertes Akt1 (myrAkt1) als konstitutiv aktive Form von Akt1, exprimiert in Herzmuskelzellen, als Modellsystem verwendet, um die Rolle der Angiogenese bei Herzwachstum und -funktion zu analysieren. Jedoch könnte sich myrAkt1 anders verhalten als endogenes Akt1 und allein aufgrund der Ergebnisse dieses Gain-of-Function-Modells kann nicht geschlossen werden, dass die Aktivierung von endogenem Akt1 entweder zu einer physiologischen oder pathologischen Hypertrophie führt. In diesem Zusammenhang wurde berichtet, dass eine langfristige Überexpression von nicht aktiviertem Akt1 ausschließlich im Kern von Kardiomyozyten bei Tg-Mäusen das Herz vor Ischämie-Reperfusionsschäden ohne Anzeichen von Hypertrophie oder Herzinsuffizienz schützt (50). Dies deutet darauf hin, dass Akt je nach seiner subzellulären Lokalisation unterschiedliche Wirkungen ausübt und legt die Möglichkeit nahe, dass die Phänotypen der myrAkt1-Überexpression möglicherweise nicht seine Funktionen im Zytoplasma oder im Zellkern repräsentieren. Während jedoch die Anheftung einer myristoylierten Sequenz im Allgemeinen zu einer Membranlokalisierung des Proteins führt, wurde gezeigt, dass sich myrAkt zusätzlich zur Membranfraktion auch im Zellkern und im Zytoplasma lokalisiert (51). In Übereinstimmung mit diesem Befund wird der nukleäre Forkhead-Transkriptionsfaktor FOXO3a in den Herzen von Akt1-Tg-Mäusen phosphoryliert (52).

Die vorliegende Studie liefert potenzielle Erkenntnisse über therapeutische Strategien zur Behandlung von Herzinsuffizienz und anderen menschlichen Erkrankungen. Unsere Studie legt zum Beispiel nahe, dass therapeutische Strategien, die die Manipulation der Angiogenese beinhalten, unerwartete Konsequenzen auf das Herz haben können. Insbesondere könnte eine Anti-Angiogenese-Therapie für verschiedene Krankheiten, einschließlich Krebs, (53) die Koronarangiogenese hemmen und nachteilige Auswirkungen auf die Herzen von Patienten mit Herzhypertrophie haben, bei denen ein Risiko für Herzinsuffizienz besteht (54). Da festgestellt wurde, dass das Ungleichgewicht zwischen Myozytenwachstum und Koronarangiogenese eine kritische Rolle bei der Herzfunktion spielt, kann es vorteilhaft sein, die Angiogenese als Teil einer allgemeinen Strategie zur Vorbeugung oder Umkehrung von Herzinsuffizienz zu stimulieren. In dieser Hinsicht legt unsere Studie nahe, dass es möglich sein könnte, Herzinsuffizienz mit antihypertrophen und proangiogenen Wirkstoffen zu behandeln und dass die kombinierte Therapie wirksamer sein könnte als beide allein.

Herzspezifische induzierbare Akt1-Tg-Mäuse. HA-markierte Maus-myrAkt1-cDNA wurde in die HindIII-Stelle von pTet-Splice (Invitrogen Corp.) subkloniert. Das DNA-Fragment wurde ausgeschnitten und für die vorkernige Injektion verwendet. Positive Gründer wurden durch PCR identifiziert und mit C57BL/6-Mäusen gezüchtet, um stabile Tg-Linien zu erzeugen. Für die Genotypisierung verwendete Primer waren 5'-CTGGACTACTTGCACTCCGAGAAG-3' und 5'-CTGTGTAGGGTCCTTCTTGAGCAG-3'. αMHC-tTA-Tg-Mäuse wurden vom Jackson Laboratory erhalten und wurden mit Tet-myrAkt1-Mäusen gekreuzt, um DTG-Mäuse zu erzeugen. Das &agr;MHC-tTA-Transgen wurde wie zuvor beschrieben nachgewiesen (29). DTG-Mäuse wurden mit DOX (0,5 mg/ml) in Trinkwasser bis zum vorbestimmten Zeitpunkt für die Akt1-Transgen-Expression behandelt, und die DOX-Behandlung wurde erneut gestartet, um die Transgen-Expression zu unterdrücken. &agr;MHC-tTA-Einzel-Tg-Wurfgeschwister wurden als Kontrollen verwendet und mit DOX auf dieselbe Weise wie DTG-Tiere behandelt. Die Rapamycin-Behandlung wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt (55). Adenovirus-Vektoren, die Flk1-Fc und das Kontroll-Fc-Fragment codieren, wurden zuvor beschrieben (32). Die intravenöse Injektion von Adenoviren (2 × 10 8 PFU) erfolgte durch die Halsschlagadern. Das Versuchsprotokoll wurde vom Institutional Animal Care and Use Committee der Boston University School of Medicine genehmigt und entsprach dem NIH-Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Labortieren.

Echokardiographie. Die transthorakale Echokardiographie wurde mit einem ACUSON 256 Sektor-Scanner (Siemens) durchgeführt, der mit einem 13-MHz-Breitband-Schallkopf ausgestattet war. Alle Aufnahmen wurden an wachen Tieren durchgeführt ( 56 ).

Western-Blotting und Akt-Kinase-Assay. Western-Blot-Analyse wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt (19). Die verwendeten Antikörper waren: Phospho-Akt und Phospho-p70 S6K von Cell Signaling Technology Akt1, VP16, p70 S6K und VEGF-A von Santa Cruz Biotechnology Inc. HA (12CA5) von Roche Diagnostics Corp. Ang-2 von Alpha Diagnostic International Inc. und Tubulin von Calbiochem. Die Akt-Kinase-Aktivität wurde mit dem Akt-Kinase-Assay-Kit von Cell Signaling Technology gemessen.

Histologische Analyse. Herzschnitte wurden wie zuvor beschrieben (57) hergestellt und mit H&E für die Gesamtmorphologie, Massons Trichrom zum Nachweis von Fibrose, FITC-konjugiertem Weizenkeim-Agglutinin zur Bewertung der Myofasergröße und CD31 zur Bestimmung der Kapillardichte gefärbt. Anti-CD31-Antikörper stammte von Chemicon International.

Echtzeit-PCR. Gesamt-RNA wurde mit TRIZOL (Invitrogen Corp.) isoliert und cDNA wurde unter Verwendung von TaqMan Reverse Transcription Reagenzien (Applied Biosystems) synthetisiert. Real-time PCR wurde mit ABI PRISM 7900 unter Verwendung des SYBR Green PCR Master Mix (Applied Biosystems) durchgeführt. Transkriptspiegel von ANP und β-MHC wurden als Anzahl der Transkripte relativ zu denen von GAPDH bestimmt und zusätzlich auf den Mittelwert von Kontrollherzen normiert. Primer für ANP und β-MHC waren wie zuvor beschrieben (58). Primer für GAPDH waren 5'-ACTCCACTCACGGCAAAATTCA-3' und 5'-GGCCTCACCCCATTTGATG-3'.

Zellkultur. Ventrikuläre Myozyten von erwachsenen Ratten wurden wie zuvor beschrieben hergestellt (59). Adenovirale Vektoren, die für konstitutiv aktives Akt1 kodieren, und Kontrollvektoren, die β-Galactosidase kodieren, wurden zuvor beschrieben (57), und kultivierte Myozyten wurden am Tag der Isolierung über Nacht mit Adenovirus-Vektoren bei 50 MOI infiziert. Zellen und Kulturmedien wurden 48 Stunden nach der Virusinfektion gesammelt. Zelllysate wurden einer Western-Blot-Analyse unterzogen, wie zuvor beschrieben (19). Die VEGF-Konzentration in den Kulturmedien wurde unter Verwendung eines Maus-VEGF-Quantikine-ELISA-Kits (R&D Systems) gemessen.

Statistische Analyse. Alle Werte sind als Mittelwert ± SEM angegeben. Zwei-Wege-ANOVA wurde durchgeführt, um die verschiedenen Parameter zwischen den verschiedenen Gruppen zu vergleichen. Für die echokardiographischen Daten wurde eine ANOVA mit wiederholten Messungen verwendet. EIN P ein Wert von weniger als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Diese Arbeit wurde durch die Zuschüsse des öffentlichen Gesundheitswesens AR40197, AG17241, AG15052, HL66957 und HL77774 des NIH (an K. Walsh) und einen Scientist Development Grant der American Heart Association (an I. Shiojima) unterstützt.

Siehe dazu den entsprechenden Kommentar ab Seite 2059.

Verwendete nicht standardmäßige Abkürzungen: Ang-1, Angiopoietin-1 ANP, atrial natriuretisches Peptid CsA, Cyclosporin A DOX, Doxycyclin DTG, Doppel-Tg HW/BW, Herzgewicht/Körpergewicht α-MHC, α-Myosin schwere Kette mTOR, Säugetier-Target von Rapamycin myrAkt1, myristoyliert Akt1 S6K, S6-Kinase tetO, Tetracyclin-Operator tTA, Tetracyclin-Transaktivator.

Interessenkonflikt: Die Autoren haben erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.


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Autophagie als Reaktion auf Herzhypertrophie und HF

Als Reaktion auf hämodynamischen Stress wie Drucküberlastung hypertrophiert das Herz. Die Herzhypertrophie (CH) wird zunächst als adaptiver Prozess angesehen, jedoch wird sie für die Herzfunktion schädlich, wenn sie nicht kontrolliert wird. CH ist ein wichtiger, unabhängiger Risikofaktor für systolische Dysfunktion und klinische HF. 15 Bei HF-Patienten kam es bei der dilatativen Kardiomyopathie (C) mit einer Rate von 0,03 % zum Tod von kardialen Myozyten mit autophagischen Merkmalen, verglichen mit 0,002 % beim apoptotischen Zelltod. 16 Zusammen stützen diese Beweislinien die Vorstellung, dass Autophagie an der Pathogenese von HF beteiligt ist. Die spezifische Rolle der Autophagie bei der Pathogenese des CH- und HF-bezogenen Remodelings ist jedoch weniger klar.

Der stärkste Beweis dafür, dass Autophagie die Entwicklung einer pathologischen Hypertrophie erleichtert, stammt aus genetischen Manipulationen der autophagischen Kernmaschinerie in Mausmodellen. 17, 18 Im Gegensatz dazu heben mehrere Beweislinien die Tatsache hervor, dass Autophagie eine antihypertrophe Rolle spielen kann. Letzteres bedarf jedoch einer zusätzlichen Bestätigung, da es hauptsächlich auf indirekten pharmazeutischen Manipulationen der Autophagie über vorgeschaltete Wege beruht. 19, 20, 21 Hier werden wir kurz die Studien beschreiben, die beide Konzepte unterstützen (siehe Abbildung 2 für einen Überblick über die wichtigsten Regulatoren der Autophagie, auf die diese Studien abzielen).

Schematischer Überblick über die in diesem Abschnitt beschriebenen Regulatoren der Autophagie: Atg5 und Beclin 1 – Komponenten der zentralen autophagischen Maschinerie mTOR und Raptor sind Komponenten des mTOR-Komplexes 1, ein vorgeschalteter Repressor der Autophagie Rapamycin – ein Inhibitor von mTOR (aktiviert die Autophagie durch Freisetzung von mTOR-vermittelte Hemmung)

CH wurde abgeschwächt in Beclin 1 haplounzureichende Herzen. Eine Überexpression von Beclin 1 führte als Reaktion auf eine Drucküberlastung zu einem verstärkten hypertrophen Wachstum. 18 Wichtig ist, dass eine kürzlich von unserer Gruppe durchgeführte Studie darauf hindeutet, dass Autophagie für den Prozess der CH notwendig ist. In dieser Studie aktivierte eine moderate Drucküberlastung, die CH induziert, auch die Autophagie, und die Blockierung dieses Prozesses hemmte den pathologischen Herzumbau. Der RNAi-abhängige Knockdown von ATG5 und Beclin 1 schwächte die durch hypertrophe Agonisten induzierte Wachstumsreaktion ab. 17

Umgekehrt stumpft die Hemmung von mTOR, einem vorgeschalteten Repressor der Autophagie, die CH ab, sowohl klinisch als auch im Tiermodell. 20, 22 Der Status der Autophagie bei diesen Patienten und Tierherzen wurde jedoch nach der Behandlung mit Rapamycin nicht getestet. 20, 22 Die Inaktivierung von kardialem mTOR war auch mit einer deutlichen Erhöhung der Apoptose und einer Abnahme der Myokardfunktion sowie einer beschleunigten Progression zu HF verbunden. 21 Dies könnte durch Deletion eines direkten Ziels von mTOR, 4E-BP1, gerettet werden, allerdings ohne nennenswerte Veränderungen in der Autophagie, was darauf hindeutet, dass dieser Prozess möglicherweise nicht wesentlich zur Entwicklung von HF bei diesen Tieren beiträgt, sondern die Hemmung der Proteinsynthese könnte der primäre Mechanismus sein. Dementsprechend induziert die kardiomyozytenspezifische Inaktivierung von Raptor, einem Bestandteil des mTOR-Komplexes 1, innerhalb von 6 Wochen dilatiertes C und eine hohe Mortalität mit Zunahme der Apoptose und Autophagie. Diese Evidenz zeigt eine spezifische Rolle von mTOR bei der Erhaltung der Herzfunktion. 19

Ein aufkommendes Konzept einer optimalen, „adaptiven Zone“ der autophagischen Aktivierung legt eine Erklärung all dieser scheinbar widersprüchlichen Beweise nahe. Nach diesem Konzept kann zu viel oder zu wenig Autophagie zu erhöhter Hypertrophie und Herzfunktionsstörungen führen. Unterstützt wird dies durch den bedingten Funktionsverlust von Atg5 bei erwachsenen Mäusen führte ohne Drucküberlastung zu einer schnellen Progression zu Hypertrophie und kardialer Dysfunktion. 23

Es mag widersinnig erscheinen, dass die Blockierung eines katabolen Stoffwechselweges das Herzwachstum hemmt. Herzmuskelzellen sind jedoch keine ruhenden Strukturen, ihre Bestandteile, einschließlich Sarkomere und Mitochondrien, sind hochdynamisch und drehen sich ständig um. Tatsächlich wurde das Phänomen der Aktivierung sowohl anaboler als auch kataboler Prozesse während der Entwicklung von CH schon vor langer Zeit beobachtet. Die spezifische Rolle der Autophagie als Teil des katabolen Prozesses bei CH ist jedoch erst seit kurzem bekannt. Eines Tages könnte es sich als Ziel für die CH- und HF-Therapie herausstellen.


Behandlung von Herzinsuffizienz

Ernährungs- und Lebensstiländerungen

Manchmal Gerätetherapie (z. B. implantierbarer Kardioverter-Defibrillator, kardiale Resynchronisationstherapie, mechanische Kreislaufunterstützung)

Manchmal Herztransplantation

Eine sofortige stationäre Behandlung ist bei Patienten mit akuter oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz aufgrund bestimmter Erkrankungen (z. schwere Symptome, neu aufgetretene HF oder HF, die nicht auf eine ambulante Behandlung anspricht. Patienten mit leichten Exazerbationen einer zuvor diagnostizierten HF können zu Hause behandelt werden.

Das primäre Ziel ist die Diagnose und Korrektur oder Behandlung der Störung, die zu einer Herzinsuffizienz geführt hat.

Kurzfristige Ziele Dazu gehören die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Hämodynamik, die Vermeidung von Hypokaliämie, Nierenfunktionsstörungen und symptomatischer Hypotonie sowie die Korrektur der neurohumoralen Aktivierung.

Langzeit ziele Dazu gehören die Korrektur von Bluthochdruck, die Vorbeugung von Myokardinfarkt und Arteriosklerose, die Verbesserung der Herzfunktion, die Reduzierung von Krankenhausaufenthalten sowie die Verbesserung des Überlebens und der Lebensqualität.

Die Behandlung umfasst Änderungen der Ernährung und des Lebensstils, Medikamente, Geräte und manchmal perkutane Koronarinterventionen oder Operationen.

Die Behandlung wird auf den Patienten zugeschnitten, wobei Ursachen, Symptome und Reaktion auf Medikamente, einschließlich Nebenwirkungen, berücksichtigt werden. Derzeit gibt es mehrere evidenzbasierte Therapien für chronische HFrEF (1). Für chronische HFpEF, akute HF-Syndrome und RV-Versagen gibt es weniger evidenzbasierte Therapien (2).

Krankheitsmanagement

Allgemeine Maßnahmen, insbesondere die Aufklärung von Patienten und Pflegepersonal sowie Änderungen der Ernährung und des Lebensstils sind für alle Patienten mit Herzinsuffizienz wichtig.

Angemessenes Gewicht und Fitnesslevel

Korrektur von Rahmenbedingungen

Die Aufklärung von Patienten und Pflegepersonal ist entscheidend für den langfristigen Erfolg. Der Patient und seine Familie sollten in die Behandlungsentscheidungen einbezogen werden. Sie sollten die Bedeutung der Arzneimitteladhärenz, Warnzeichen einer Exazerbation und die Verbindung von Ursache und Wirkung (z. B. erhöhter Salzgehalt in der Nahrung mit Gewichtszunahme oder Symptomen) erfahren.

Viele Zentren (z. B. spezialisierte Ambulanzen) haben Heilpraktiker verschiedener Disziplinen (z. B. HF-Schwestern, Apotheker, Sozialarbeiter, Rehabilitationsspezialisten) in multidisziplinäre Teams oder ambulante Programme zur Behandlung von Herzinsuffizienz integriert. Diese Ansätze können die Ergebnisse verbessern und Krankenhausaufenthalte reduzieren und sind bei den kranken Patienten am effektivsten.

Diätetische Natriumrestriktion hilft, die Flüssigkeitsretention zu begrenzen. Alle Patienten sollten Salz beim Kochen und bei Tisch vermeiden und gesalzene Speisen meiden. Schwerstkranke sollten Natrium auf < 2 g/Tag begrenzen, indem sie nur natriumarme Speisen zu sich nehmen.

Überwachung des täglichen Morgengewichts hilft, Natrium- und Wasseransammlungen frühzeitig zu erkennen. Wenn das Gewicht innerhalb weniger Tage um > 2 kg zunimmt, können die Patienten ihre Diuretikadosis möglicherweise selbst anpassen, aber wenn die Gewichtszunahme anhält oder Symptome auftreten, sollten die Patienten einen Arzt aufsuchen.

Intensives Fallmanagement, insbesondere durch die Überwachung der Arzneimitteladhärenz und der Häufigkeit von außerplanmäßigen Arzt- oder Notaufnahmen und Krankenhausaufenthalten, können erkennen, wann eine Intervention erforderlich ist. Spezialisierte HF-Krankenschwestern sind wertvoll bei der Schulung, Nachsorge und Dosisanpassung gemäß vordefinierter Protokolle.

Patienten mit Arteriosklerose oder Diabetes sollten strikt eine ihrer Erkrankung angemessene Ernährung einhalten. Adipositas kann die Symptome von HF-Patienten verursachen und immer verschlimmern, sollte einen Body-Mass-Index (BMI) ≤ 30 kg/m 2 (idealerweise 21 bis 25 kg/m 2 ) erreichen.

Regelmäßige leichte Aktivität (z. B. Gehen), abgestimmt auf die Symptome, wird im Allgemeinen empfohlen. Aktivität verhindert die Dekonditionierung der Skelettmuskulatur, was den funktionellen Status verschlechtert, jedoch scheint Aktivität weder das Überleben zu verbessern noch die Krankenhauseinweisungen zu verringern. Ruhe ist während akuter Exazerbationen angebracht. Formale kardiale Rehabilitation ist bei chronischer HFrEF nützlich und wahrscheinlich hilfreich bei Patienten mit HFpEF.

Die Patienten sollten sich einer jährlichen Grippeimpfung unterziehen, da Influenza HF-Exazerbationen auslösen kann, insbesondere bei stationären oder älteren Patienten

Wenn Ursachen wie Bluthochdruck, anhaltende Tachyarrhythmie, schwere Anämie, Hämochromatose, unkontrollierter Diabetes, Thyreotoxikose, Beriberi, Alkoholmissbrauchsstörung oder Toxoplasmose erfolgreich behandelt werden, können sich die Patienten dramatisch verbessern. Eine signifikante myokardiale Ischämie sollte aggressiv behandelt werden. Die Behandlung kann eine Revaskularisierung durch perkutane Koronarintervention oder eine Bypass-Operation umfassen. Das Management umfangreicher ventrikulärer Infiltrationen (z. B. bei Amyloidose) hat sich erheblich verbessert. Neuere Behandlungsmethoden für Amyloidose haben die Prognose vieler dieser Patienten deutlich verbessert.

Medikamentöse Behandlung

Die medikamentöse Behandlung der Herzinsuffizienz beinhaltet

Linderung der Symptome: Diuretika, Nitrate oder Digoxin

(Einzelheiten zu den spezifischen Medikamenten und Klassen finden Sie unter Medikamente gegen Herzinsuffizienz.)

In HFrEF, Alle diese Wirkstoffklassen wurden untersucht und haben einen Nutzen für die Langzeitbehandlung gezeigt.

Die Zugabe eines Natrium-Glucose-Co-Transporter-2-Hemmers, Dapagliflozin, reduziert nachweislich die Morbidität und Mortalität, wenn sie zusätzlich zur Standardbehandlung bei Patienten mit erhöhten natriuretischen Peptidspiegeln hinzugefügt wird. Der Nutzen war bei Patienten mit und ohne Diabetes ähnlich.

In HFpEF, weniger Medikamente wurden ausreichend untersucht. Zur Behandlung von HFpEF werden jedoch im Allgemeinen ACE-Hemmer, ARBs oder Aldosteron-Antagonisten (Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten) eingesetzt. ARNIs können Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz reduzieren, aber andere Ergebnisse nicht verbessern. Randomisierte, kontrollierte Studien legen nahe, dass Aldosteron-Antagonisten vorteilhaft sind, Nitrate jedoch wahrscheinlich nicht. Betablocker sollten nur angewendet werden, wenn eine andere Indikation besteht (z. B. Kontrolle der Herzfrequenz bei Vorhofflimmern, Angina pectoris, nach Myokardinfarkt). Bei Patienten mit schwerer HFpEF (im Gegensatz zu HFrEF) kann eine Senkung der Herzfrequenz (z. B. mit einem Betablocker) die Symptome verschlimmern, da diese Patienten aufgrund einer schweren diastolischen Dysfunktion ein relativ festes Schlagvolumen haben. Bei diesen Patienten ist das Herzzeitvolumen von der Herzfrequenz abhängig, und eine Senkung der Herzfrequenz kann somit das CO in Ruhe und/oder bei Anstrengung senken.

In HFmrEF, ARNIs können einen spezifischen Nutzen bringen, obwohl diese Möglichkeit einer weiteren prospektiven Bestätigung bedarf.

Bei Patienten mit infiltrativer, restriktiver oder hypertropher Kardiomyopathie ist Digoxin nicht wirksam und kann schädlich sein. Darüber hinaus kann eine Vasodilatatortherapie auch schlecht vertragen werden und hat bei diesen Patienten keinen Nutzen gezeigt.

Alle Patienten sollten klare und eindeutige Informationen über ihre Medikamente erhalten, einschließlich der Bedeutung einer rechtzeitigen Erneuerung der Verschreibung und der Therapietreue, wie Nebenwirkungen erkannt werden und wann sie ihren Arzt kontaktieren sollten.

Arrhythmien

Es ist wichtig, die Ursache einer Arrhythmie zu erkennen und zu behandeln.

Elektrolyte sind normalisiert.

Atriale und ventrikuläre Frequenzen werden kontrolliert.

Manchmal werden Antiarrhythmika verabreicht.

Sinustachykardie, eine häufige kompensatorische Veränderung bei Herzinsuffizienz, klingt normalerweise ab, wenn die HF-Behandlung wirksam ist. Ist dies nicht der Fall, sollte nach assoziierten Ursachen (z. B. Hyperthyreose, Lungenembolie, Fieber, Anämie, Schmerzen) gesucht werden. Bei anhaltender Sinustachykardie trotz Behebung der Ursachen kann bei ausgewählten Patienten ein Betablocker in stufenweise ansteigenden Dosen helfen. Die Senkung der Herzfrequenz mit einem Betablocker kann jedoch für Patienten mit fortgeschrittener HFpEF (z. B. restriktive Kardiomyopathie) schädlich sein, bei denen das Schlagvolumen aufgrund einer schweren diastolischen Dysfunktion fixiert ist. Bei diesen Patienten ist CO herzfrequenzabhängig, und eine Senkung der Herzfrequenz kann daher das CO in Ruhe und/oder bei Belastung senken.

Vorhofflimmern mit einer unkontrollierten ventrikulären Frequenz muss behandelt werden, die Ziel-Ruhe-ventrikuläre Frequenz beträgt typischerweise < 80 Schläge/Minute. Betablocker sind die Behandlung der Wahl, obwohl frequenzbegrenzende Kalziumkanalblocker mit Vorsicht angewendet werden können, wenn die systolische Funktion erhalten bleibt. Die Zugabe von Digoxin, niedrig dosiertem Amiodaron oder anderen rhythmus- und/oder frequenzkontrollierenden Medikamenten kann einigen Patienten helfen. Die routinemäßige Umstellung auf und Beibehaltung des Sinusrhythmus hat sich in großen klinischen Studien nicht als überlegen gegenüber der alleinigen Frequenzkontrolle erwiesen. Es ist jedoch am besten, diese Entscheidung von Fall zu Fall zu treffen, da sich einige Patienten mit Wiederherstellung des normalen Sinusrhythmus deutlich verbessern. Wenn schnelles Vorhofflimmern nicht auf Medikamente anspricht, kann bei ausgewählten Patienten das Einsetzen eines permanenten Schrittmachers mit vollständiger oder teilweiser Ablation des AV-Knotens oder andere Verfahren zur Ablation von Vorhofflimmern in Betracht gezogen werden, um einen Sinus oder einen regelmäßigen Rhythmus wiederherzustellen.

Isolierte ventrikuläre Extrasystolen, die bei HI häufig vorkommen, erfordern keine spezifische Behandlung, obwohl selten sehr häufige ventrikuläre Extrasystolen (> 15.000/Tag) gezeigt wurden, dass sie eine Herzinsuffizienz auslösen (die sich mit Suppression umkehrt). Die Optimierung von HF-Behandlungen und die Korrektur von Elektrolytanomalien (insbesondere Kalium und Magnesium) verringern jedoch das Risiko von ventrikulären Arrhythmien.

Eine anhaltende ventrikuläre Tachykardie, die trotz Korrektur der Ursache (z. B. niedriger Kalium- oder Magnesiummangel, Ischämie) und optimaler medizinischer Behandlung von HF anhält, kann ein Antiarrhythmikum erfordern. Amiodaron, Betablocker und Dofetilid sind die Medikamente der Wahl, da andere Antiarrhythmika nachteilige proarrhythmische Wirkungen haben, wenn eine systolische LV-Dysfunktion vorliegt. Da Amiodaron die Digoxin- und Warfarin-Spiegel erhöht, sollten die Digoxin- und/oder Warfarin-Dosen um die Hälfte reduziert oder ganz eingestellt werden. Der Serum-Digoxin-Spiegel und der INR-Spiegel (International Normalized Ratio) sollten routinemäßig überwacht werden. Allerdings kann eine Arzneimitteltoxizität sogar bei therapeutischen Niveaus auftreten. Da eine Langzeitanwendung von Amiodaron Nebenwirkungen haben kann, wird eine niedrige Dosis (200 mg p.o. einmal täglich) angewendet, wenn alle 6 Monate Bluttests auf Leberfunktion und Schilddrüsen-stimulierendes Hormon durchgeführt werden. Wenn die Röntgenaufnahme des Brustkorbs abnormal ist oder sich die Dyspnoe signifikant verschlechtert, werden jährlich Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und Lungenfunktionstests durchgeführt, um auf Lungenfibrose zu überprüfen. Bei anhaltenden ventrikulären Arrhythmien kann Amiodaron erforderlich sein, um das Risiko eines plötzlichen Todes zu verringern. Eine Initialdosis von 400 bis 800 mg p Erhaltungsdosis von 200 mg p.o. einmal täglich.

Gerätetherapie

Ein ICD wird für Patienten mit ansonsten guter Lebenserwartung empfohlen, wenn sie eine symptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern haben oder wenn sie symptomatisch bleiben und während einer leitliniengerechten medikamentösen Therapie eine LVEF dauerhaft < 35 % aufweisen. Die Daten zur ICD-Anwendung bei HFrEF sind bei ischämischer Kardiomyopathie stärker als bei nichtischämischer Kardiomyopathie. Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie, an der HFrEF-Patienten mit nichtischämischer Kardiomyopathie teilnahmen, zeigte keinen Mortalitätsvorteil einer prophylaktischen (Primärprävention) ICD-Platzierung (3).

CRT kann bei Patienten mit HF, LVEF < 35% und einem erweiterten QRS-Komplex mit einem Linksschenkelblockmuster (> 0,15 Sekunden – je breiter das QRS, desto größer der potenzielle Nutzen) Symptome lindern und Herzinsuffizienz-Krankenhauseinweisungen reduzieren. CRT-Geräte sind effektiv, aber teuer, und die Patienten sollten entsprechend ausgewählt werden. Viele CRT-Geräte enthalten auch einen ICD in ihrem Mechanismus.

Ein implantierbares Gerät, das die invasive Hämodynamik (z. B. den Druck in den Lungenarterien) aus der Ferne überwacht, kann bei ausgewählten Patienten bei der Behandlung von Herzinsuffizienz helfen. Beispielsweise war die Titration von Medikamenten (z. B. Diuretika) basierend auf den Messwerten eines dieser Geräte in einer klinischen Studie, die Patienten mit sowohl HFrEF als auch HFpEF umfasste, mit einer deutlichen Reduzierung der HF-Krankenhauseinweisungen verbunden. Das Gerät verwendet den diastolischen Druck der Pulmonalarterie als Ersatz für den pulmonalkapillaren Keildruck (und damit den linken Vorhofdruck) bei HF-Patienten. Es wurde jedoch nur bei Patienten der NYHA-Klasse III mit wiederkehrenden HF-Exazerbationen untersucht. Weitere Nachweise werden dabei helfen, die Implementierung dieser Technologie zu unterstützen.

Ultrafiltration (venovenöse Filtration) kann bei ausgewählten hospitalisierten Patienten mit schwerem kardiorenalem Syndrom und harntreibender Volumenüberladung hilfreich sein. Die Ultrafiltration sollte jedoch nicht routinemäßig angewendet werden, da klinische Studien keinen langfristigen klinischen Nutzen zeigen.

Ein intraaortale Gegenpulsationsballonpumpe (IABP) ist hilfreich bei ausgewählten Patienten mit akuter HI, die gute Heilungschancen haben (z. B. akuter HF nach Myokardinfarkt) oder bei Patienten, die eine Brücke zu einer dauerhafteren Lösung wie einer Herzoperation benötigen (z oder zur Revaskularisierung der koronaren Herzkrankheit mehrerer Gefäße), ein LV-Hilfsgerät oder eine Herztransplantation. Andere Formen der vorübergehenden mechanischen Kreislaufunterstützung für Patienten mit akuter HF und kardiogenem Schock umfassen chirurgisch platzierte Geräte wie z extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO, typischerweise venoarterielle Kanülierung) und Zentrifugalfluss-Ventrikelunterstützungsgeräte die entweder den LV, den RV oder beide unterstützen und auch mit einem Oxygenator kombiniert werden können, um eine vollständige kardiopulmonale Unterstützung zu bieten. Perkutan platzierte Geräte wie intravaskuläre mikroaxiale ventrikuläre Unterstützungsgeräte sind sowohl für LV- als auch für RV-Unterstützung verfügbar. Die Auswahl von temporären mechanischen Kreislaufunterstützungsgeräten basiert hauptsächlich auf der Verfügbarkeit und der Erfahrung eines lokalen medizinischen Zentrums.

Langlebig oder ambulant LV-Hilfsgeräte (LVADs) sind längerfristige implantierbare Pumpen, die die LV-Leistung erhöhen. Sie werden üblicherweise verwendet, um Patienten mit schwerer HF zu erhalten, die auf eine Transplantation warten, und werden auch als "Zieltherapie" (dh als Langzeit- oder Dauerlösung) bei einigen Patienten verwendet, die keine Transplantationskandidaten sind.

Chirurgie und perkutane Verfahren

Eine Operation kann angebracht sein, wenn bestimmte zugrunde liegende Erkrankungen vorliegen. Die Operation bei Patienten mit fortgeschrittener HF sollte in einem spezialisierten Zentrum erfolgen.

Der chirurgische Verschluss angeborener oder erworbener intrakardialer Shunts kann kurativ sein.

Eine Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) für Patienten mit systolischer LV-Dysfunktion als Folge einer koronaren Herzkrankheit und der Nachweis der Lebensfähigkeit des Myokards kann von Vorteil sein, jedoch profitieren Patienten mit vorangegangener Myokardinfarkt und nicht lebensfähigem Myokard weniger wahrscheinlich von CABG. Daher sollte die Entscheidung zur Revaskularisierung eines HF-Patienten mit koronarer Multigefäßerkrankung von Fall zu Fall getroffen werden.

Wenn HF hauptsächlich auf eine Klappenerkrankung zurückzuführen ist, sollte eine Klappenreparatur oder ein Klappenersatz in Betracht gezogen werden. Patienten mit primärer Mitralklappeninsuffizienz profitieren eher als Patienten mit Mitralklappeninsuffizienz infolge einer LV-Dilatation, bei denen die schlechte Myokardfunktion wahrscheinlich postoperativ anhält. Eine Operation wird vorzugsweise durchgeführt, bevor die Myokarddilatation und der Schaden irreversibel werden. In jüngerer Zeit hat sich gezeigt, dass ein perkutanes Mitralklappenreparaturverfahren, bei dem ein Clip angebracht wird, um die vorderen und hinteren Mitralklappen anzunähern, bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit symptomatischer HF trotz optimaler medizinischer Behandlung und mittelschwerer bis schwerer oder schwerer HI-Patienten den Tod und die Krankenhauseinweisung reduziert Mitralklappeninsuffizienz mit erhaltener LV-Größe (endsystolische Dimension ≤ 70 mm—4).

Die Herztransplantation ist die Behandlung der Wahl für Patienten < 60, die eine schwere, refraktäre HF haben und keine anderen lebensbedrohlichen Erkrankungen haben und die Behandlungsempfehlungen stark einhalten. Einige ältere Patienten (ca. 60 bis 70 Jahre) mit ansonsten gutem Gesundheitszustand werden typischerweise auch berücksichtigt, wenn sie andere Kriterien für eine Transplantation erfüllen. Die Überlebensrate beträgt 85 bis 90 % nach 1 Jahr, und die jährliche Sterblichkeit danach beträgt etwa 4 %/Jahr. Die Sterblichkeitsrate während des Wartens auf einen Spender beträgt jedoch 12 bis 15 %. Die Organspende von Menschen ist nach wie vor gering.

Anämie und Eisenmangel

Anämie tritt bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz häufig auf und ist häufig multifaktoriell. Anämie ist bei HI mit schlechteren Symptomen und Ergebnissen verbunden und daher sollten reversible Ursachen gesucht und behandelt werden. Eisenmangel gehört zu den häufigsten Ursachen für Anämie bei HF, und eine Eisenersatztherapie sollte in Betracht gezogen werden, sobald behandelbare Ursachen wie Blutverlust (gastrointestinal oder andere) ausgeschlossen wurden. Der orale Eisenersatz ist aufgrund schlechter Absorption und aus anderen Gründen oft weniger wirksam, daher wird ein intravenöser Eisenersatz bevorzugt.

Anhaltende Herzinsuffizienz

Nach der Behandlung bleiben die Symptome oft bestehen. Gründe sind

Fortbestehen der Grunderkrankung (z. B. Bluthochdruck, Ischämie/Infarkt, Herzklappenerkrankung) trotz Behandlung

Suboptimale Behandlung von Herzinsuffizienz

Übermäßige Aufnahme von Natrium oder Alkohol aus der Nahrung

Vorliegen einer nicht diagnostizierten Schilddrüsenerkrankung, Anämie oder begleitender Arrhythmie (z. B. Vorhofflimmern mit schneller ventrikulärer Reaktion, intermittierende ventrikuläre Tachykardie)

Auch Medikamente zur Behandlung anderer Erkrankungen können die HF-Behandlung beeinträchtigen. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Thiazolidindione (z. B. Pioglitazon) gegen Diabetes und kurzwirksame Dihydropyridin- oder Nichtdihydropyridin-Calciumkanalblocker können die Herzinsuffizienz verschlimmern und sollten vermieden werden, es sei denn, es gibt keine Alternative. Patienten, die solche Medikamente einnehmen müssen, sollten engmaschig überwacht werden .

Behandlungshinweise

1 American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines und der Heart Failure Society of America. Auflage 134(13):e282–293, 2016.

2. Shah SJ, Kitzman D, Borlaug B, et al: Phänotyp-spezifische Behandlung der Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion: Eine Multiorgan-Roadmap. Auflage 134(1):73–90, 2016.

3. Kober L, Thune JJ, Nielsen JC, et al: Defibrillatorimplantation bei Patienten mit nichtischämischer systolischer Herzinsuffizienz. N Engl J Med 375(13):1221–2130, 2016.

4. Stone GW, Lindenfield J, Abraham WT, et al.: Transkatheter-Mitralklappenreparatur bei Patienten mit Herzinsuffizienz. N Engl J Med 379(24): 2307–2318, 2018.


Gibt es Formen der Herzinsuffizienz, bei denen die Zellgröße abnimmt? - Biologie

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Prävention der diastolischen Herzinsuffizienz

Wie bei vielen Gesundheitszuständen sind vorbeugende Maßnahmen entscheidend, um diastolische Herzinsuffizienz zu vermeiden. Studien zufolge senkt Stickoxid den Blutdruck und beugt Arterienverstopfungen und Schlaganfällen vor. Durch die Erhöhung des Stickoxidspiegels im Körper durch Nahrung kann Herzinsuffizienz verhindert werden. Die folgenden Lebensmittel können den Stickoxidspiegel im Körper erhöhen:

  • Dunkle Schokolade: Rohe Kakaobohnen sind voller Antioxidantien und erhöhen den Stickoxidspiegel im Körper. Sie helfen, den Blutdruck zu senken und Entzündungen zu reduzieren. Abgesehen davon ist es reich an Zucker und sollte nur gelegentlich konsumiert werden.
  • Rüben: Mehrere Studien haben gezeigt, dass Rote Beete den Blutdruck senken kann, reich an Antioxidantien und Betalainen ist und Entzündungen reduziert.
  • Cayenne: Die wärmende Wirkung dieses Gewürzes kann helfen, die Blutgefäße zu erweitern. Es wird nicht empfohlen, übermäßige Mengen zu verwenden, aber das Einstreuen in die Mahlzeiten kann hilfreich sein.

Hier sind einige vorbeugende Maßnahmen, die Sie ergreifen können:

  • Senken Sie Ihre Natriumaufnahme
  • Werde aktiv mit moderater Bewegung, um die Durchblutung anzukurbeln und Stress abzubauen
  • Ernähren Sie sich gesund und reduzieren Sie Zucker, gesättigte Fettsäuren und Cholesterin
  • Lassen Sie sich regelmäßig untersuchen
  • Ein gesundes Gewicht beibehalten
  • Reduzieren Sie Ihren Alkoholkonsum
  • Hör auf zu rauchen
  • Medikamente wie verordnet einnehmen