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Über die genomische Prägung

Über die genomische Prägung



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Wie funktioniert eine menschliche Zelle im Zusammenhang mit der genomischen Prägung? "kennt" ob ein Chromosom väterlich oder mütterlich ist (aus einem homologen Paar), um Gene zum Schweigen zu bringen?


Genomic Imprinting - Von der Biologie zur Krankheit (Virtuelle Konferenz)

Wir freuen uns, die erste multidisziplinäre Konferenz zum Thema Genomic Imprinting – from Biology to Disease ankündigen zu können.

Beeinflusst durch die jüngsten technischen Entwicklungen bei verschiedenen „Omics“-Techniken schreitet das Gebiet des genomischen Imprintings schnell voran und die Relevanz für die klinische Medizin nimmt rasant zu. Diese Konferenz zielt darauf ab, Grundlagenforscher, Angehörige der Gesundheitsberufe und andere aus verschiedenen Disziplinen zusammenzubringen, um Fachwissen über genomische Prägung und Prägungsstörungen auszutauschen und Möglichkeiten für disziplinübergreifende Kooperationen zu bieten.

Neben Mechanismen in Epigenetik und Imprinting, einschließlich seines Lebenszyklus, wird die Konferenz neue Techniken und Methoden in der Imprinting-Forschung hervorheben. Wir werden auch ererbte Faktoren und den Einfluss der Umwelt diskutieren und klinische Aspekte und Prägungsstörungen untersuchen.

Die Konferenz findet in Zusammenarbeit mit der neu gegründeten International Genomic Imprinting Society (IGIS) statt.

Programm

Die Konferenz beginnt am Montag, den 28. September um ca. 13:00 Uhr (BST) und endet am Donnerstag, den 1. Oktober 2020, um ca. 17:00 Uhr. Alle Zeiten sind in britischer Sommerzeit angegeben. Sehen Sie die Zeit, in der Sie hier sind.

Themen werden sein:

  • Epigenetische Mechanismen und Prägung
  • Lebenszyklus der Prägung
  • Umgebung und Prägung
  • Vererbte Faktoren
  • Klinische Aspekte
  • Prägestörungen und darüber hinaus
  • Techniken und Sequenzierung

Veranstalter und Referenten

Wissenschaftlicher Programmausschuss

Marisa Bartolomei
Universität von Pennsylvania, USA

Eamonn Maher
Universität Cambridge, Großbritannien

David Monk
IDIBELL, Spanien / University of East Anglia, UK

Irene Netchine
Universität Sorbonne, Frankreich

Hauptrednerin

Jo Peters
Medizinischer Forschungsrat, Großbritannien

Bestätigte Referenten

Marisa Bartolomei – University of Pennsylvania, USA
Deborah Bourc’his – Institut Curie, Frankreich
Stormy Chamberlain – University of Connecticut, USA
Tim De Meyer – Universität Gent, Belgien
Robert Feil – IGMM Montpellier, Frankreich
Anne Ferguson-Smith – University of Cambridge, Großbritannien
Rosalind John – Cardiff University, UK
Masayo Kagami – NCCHD, Japan
Gavin Kelsey – Babraham Institute, Großbritannien
Agnès Linglart – CHU Paris-Süd, Frankreich
Mellissa Mann – Magee Womens Research Institute, USA
Irène Netchine – Universität Sorbonne, Frankreich
Wolf Reik – Babraham Institute, UK
Marilyn Renfree – University of Melbourne, Australien
Matt Silver – London School of Hygiene and Tropical Medicine, UK
Rima Slim – McGill University, Kanada
Yonatan Stelzer – Weizmann Institute of Science, Israel
Karen Temple – University of Southampton, Großbritannien

Konferenzorganisator

Nicole Schatlowski, Senior Senior Scientific Program Officer
Amanda Fletcher, Organisatorin von Konferenzen und Veranstaltungen

Anmeldung

Virtuelle Registrierungsrate
Student £50
Delegierte von LMICs* £50
Akademiker £100
Werbung £150
Delegierte, die Abstracts einreichen Stipendium verfügbar**

Das virtuelle Registrierungspaket beinhaltet: Zugang zu allen Live-Streaming-Sessions (einschließlich Poster-Sessions und Online-Networking-Kanälen) sowie Zugang zu allen Sessions „on-demand“ für vier Wochen nach der Veranstaltung.

** Für Delegierte, die einen Abstract einreichen, stehen Stipendien zur Verfügung, die großzügig von Merck gesponsert werden. Zur Beantragung eines Stipendiums (kostenlose Anmeldung) senden Sie bitte Ihren Abstract inkl. kurzem Lebenslauf an den Tagungsorganisator und Sie erhalten einen separaten Link zur Anmeldung. Bevorzugt werden Nachwuchswissenschaftlerinnen und Nachwuchswissenschaftler.

* Um die internationale Vielfalt der Teilnehmer unserer Treffen zu erhöhen, haben wir die Gebühren für Delegierte von Lblume und mmittel ichEinkommen CLandS (siehe Länderliste hier). Wenn Sie finanzielle Unterstützung zur Deckung der Anmeldegebühren benötigen und ein Stipendium beantragen möchten, wenden Sie sich bitte an den Veranstalter. Bei der Beantragung eines Stipendiums werden Sie gebeten, ein Anschreiben mit Angabe des finanziellen Bedarfs und einen Lebenslauf vorzulegen.

Delegierte aus LMIC-Ländern:
Wenn Sie finanzielle Unterstützung zur Deckung der Anmeldegebühren benötigen und ein Stipendium beantragen möchten, wenden Sie sich bitte an den Veranstalter. Bei der Beantragung eines Stipendiums werden Sie gebeten, ein Anschreiben mit Angabe des finanziellen Bedarfs und einen Lebenslauf vorzulegen.
(Eine Liste der LMI-Länder finden Sie hier)

Stipendien für Delegierte, die Abstracts einreichen:
Um die aktive Teilnahme zu unterstützen und zu fördern, gibt es eine Reihe von Stipendien, die großzügig von Merck gesponsert werden, für Delegierte, die einen Abstract einreichen. Zur Beantragung eines Stipendiums (kostenlose Registrierung) senden Sie bitte Ihr Abstract inklusive eines kurzen Lebenslaufs an den Konferenzveranstalter. Bevorzugt werden Nachwuchswissenschaftlerinnen und Nachwuchswissenschaftler.
Bewerbungsschluss – Abstracts für mündliche Präsentationen: 4. August
Bewerbungsschluss – Abstracts für Poster: 14. September

Zusammenfassungen

Wir freuen uns über Abstracts aus allen Bereichen, die für die Hauptthemen der Tagung relevant sind, sowohl für mündliche als auch für Posterpräsentationen. Aus den eingereichten Abstracts werden mehrere mündliche Präsentationen ausgewählt.

Abstracts werden nur von registrierten Delegierten berücksichtigt. Bitte nutzen Sie unser Online-System zur Einreichung von Abstracts und befolgen Sie die Anweisungen, um sicherzustellen, dass Ihr Abstract korrekt eingereicht wird. Alle Abstracts müssen fristgerecht eingereicht werden. Wenn Sie beabsichtigen, mehr als einen Abstract einzureichen, wenden Sie sich bitte vor der Anmeldung an den Konferenzorganisator.

Die wissenschaftliche Programmkommission begutachtet Ihr Abstract nach Ablauf der Frist und Sie erhalten eine Benachrichtigung, ob Sie für eine mündliche oder eine Posterpräsentation ausgewählt wurden.

Alle für eine Posterpräsentation angenommenen Abstract-Einreichungen erhalten die Möglichkeit, ein kurzes Video hochzuladen, in dem ihre Arbeit beschrieben wird.

Abstract-Deadline: 10. August 2020

Für Delegierte, die einen Abstract einreichen, stehen Stipendien zur Verfügung, die großzügig von Merck gesponsert werden. Zur Beantragung eines Stipendiums (kostenlose Anmeldung) senden Sie bitte Ihren Abstract inkl. kurzem Lebenslauf an den Tagungsorganisator und Sie erhalten einen separaten Link zur Anmeldung. Bevorzugt werden Nachwuchswissenschaftlerinnen und Nachwuchswissenschaftler.

So laden Sie ein Abstract hoch, nachdem Sie die Registrierung bereits abgeschlossen haben:


Epigenetik, Spermatogenese und männliche Unfruchtbarkeit

Sezgin Günes, . Ralf Henkel , in Reproduktionsmedizin , 2018

Genspezifische und genomweite/globale DNA-Methylierung

Neben den Imprinting-Genen könnten auch die Methylierung von Nicht-Imprinting-Genen, die für die Spermatogenese spezifisch sind, und der globale Methylierungsstatus der Spermien-DNA ein wichtiger Faktor für Oligozoospermie, abnormale Spermienmorphologie und Spermienmotilität sein. Eine kürzlich durchgeführte globale DNA-Methylierungsstudie hat gezeigt, dass die ortsabhängige DNA-Methylierung signifikante Unterschiede bei unfruchtbaren Männern im Vergleich zur fruchtbaren Kontrollgruppe zeigt. Darüber hinaus wurde in dieser Studie festgestellt, dass Spermien in bestimmten Genregionen einen geringeren Methylierungsgrad aufweisen als somatische Zellen [28] .

Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) spielt eine wichtige Rolle bei den Methylierungsprozessen und der DNA-Synthese. Tierstudien haben eine Korrelation zwischen einer verringerten MTHFR-Aktivität und männlicher Unfruchtbarkeit gezeigt [64] . Darüber hinaus wurde festgestellt, dass der Methylierungsstatus dieses Gens bei nichtobstruktiven azoospermischen Männern mit schlechter Spermienqualität und wiederkehrenden spontanen Fehlgeburten signifikant mit Unfruchtbarkeit in Zusammenhang steht [65–68].

Der Discoidindomänenrezeptor 1 (DDR1) ist eine Tyrosinkinase, die in postmeiotischen Keimzellen eine Rolle für Proliferation, Apoptose, Differenzierung und Zellmorphogenese spielt. Eine Studie hat das gezeigt DDR1 Promotor-Methylierung und das Expressionsniveau sind mit Patienten mit nichtobstruktiver Azoospermie (NOA) im Vergleich zur Kontrollgruppe assoziiert. Die Autoren schlugen vor, dass DDR1 Expressionsniveaus sind wichtig für die richtige Migration und die Entwicklung von Urkeimzellen [69] .


Genomische Prägung – von der Biologie zur Krankheit

Beeinflusst durch die jüngsten technischen Entwicklungen bei verschiedenen „Omics“-Techniken schreitet das Gebiet des genomischen Imprintings schnell voran und die Relevanz für die klinische Medizin nimmt rasant zu. Diese Konferenz zielt darauf ab, Grundlagenforscher, Angehörige der Gesundheitsberufe und andere aus verschiedenen Disziplinen zusammenzubringen, um Fachwissen über genomische Prägung und Prägungsstörungen auszutauschen und Möglichkeiten für disziplinübergreifende Kooperationen zu bieten.

Neben Mechanismen in Epigenetik und Imprinting, einschließlich seines Lebenszyklus, wird die Konferenz neue Techniken und Methoden in der Imprinting-Forschung hervorheben. Wir werden auch ererbte Faktoren und den Einfluss der Umwelt diskutieren und klinische Aspekte und Prägestörungen untersuchen.

Die Konferenz findet in Zusammenarbeit mit der neu gegründeten International Genomic Imprinting Society (IGIS) statt.


Genomische Prägung von Dopa-Decarboxylase in Herz- und reziproker allelischer Expression mit Nachbarn Grb10

FEIGE. 1. UpDp proximales Chromosom 11 Microarray-Gewebeexpressionsprofile. (EIN) Ddc Expressionsniveaus in T65H proximalem MatDp11 versus PatDp11-Mausgewebe, wie quantifiziert mit einem Affymetrix U74v2-Array-Sondenset 160074_at (neugeborenes Herz, Leber, Karkasse und e13.5-Plazenta) und 430v2-Array-Sondenset 1426215_at (neugeborenes Gehirn, e13.5-Embryo). Beide Sondensätze sind komplementär zur gleichen Zielsequenz in Exon 15. UpDp-Gewebeexpressionsprofile, die für die beiden bekannten geprägten Gene gewonnen wurden Grb10 (B) und U2af1-rs1 (C), die in derselben UpDp-Region enthalten sind, sind zum Vergleich gezeigt. Wenn vorhanden, weisen Sternchen auf statistisch signifikante differentielle Expression (GCOS-Änderung P ≤ 0,003) zwischen MatDp11- und PatDp11-Geweben. FEIGE. 2. Gewebe- und transkriptspezifische Prägung der Maus Ddc. (A) Karte der ∼84-kb-Genomregion, die die Ddc Ort. Kodierende Exons sind als offene Kästchen dargestellt, nichtkodierende Exons sind als ausgefüllte Kästchen dargestellt und offene Dreiecke zeigen die Positionen von Primern an, die in allelspezifischen RT-PCR-Assays verwendet werden. Die Lage eines G→A SNP in Exon 6 zwischen den Mus mus musculus (B6) und Mus mus castaneus (CAST) Unterart wird durch einen vertikalen Pfeil angezeigt. (B) Abgeleitete Strukturen von Ddc_exon1a Transkriptvariante und die dazugehörige Ddc Transkript in ihrem jeweiligen genomischen Kontext. (C) Exon-spezifische RT-PCR in neugeborenen Mausgeweben. Die Primer EXON1A-F und EXON6-R amplifizieren die Ddc_ exon1a Transkript (786-bp-Produkt) EXON1-F und EXON6-R amplifizieren die verwandten Ddc Transkript (762-bp-Produkt). Der 500-bp-Marker ist als Referenz angegeben (Pfeile). (D) Allel-spezifische RT-PCR-Assays in neugeborenen Mausgeweben. cDNA-Fragmente wurden aus reziproken B6 × CAST-Intersubspezies-Hybridgeweben durch RT-PCR gewonnen und direkt unter Verwendung der oben beschriebenen Exon-spezifischen Primerkombinationen sequenziert. Der G→A SNP (Pfeile) in Exon 6 wurde verwendet, um auf den elterlichen Ursprung des exprimierten Allels zu schließen. FEIGE. 3 . Konservierte genomische Organisation von Maus und Mensch Ddc/DDC. Die Maus Ddc genomische Region wurde als Basensequenz für die Konstruktion eines VISTA-Plots auf dem menschlichen Genom verwendet. Der Einfachheit halber wird nur das Exon1-Exon2-Intervall gezeigt. Es wurde ein Schwellenwert von 75% für die Sequenzähnlichkeit angewendet und wird im Diagramm durch einen dünnen Balken angezeigt. Konservierte kodierende Exons sind lila, konservierte nichtkodierende Exons sind hellblau und konservierte nichtkodierende nichtexonische Sequenzen sind rosa. FEIGE. 4. Progressive Stummschaltung von Ddc_exon1a während der postnatalen Entwicklung der Maus. (A) Northern-Blot-Analyse von Maus Ddc Expression in Gesamt-RNA, extrahiert aus e13.5-Embryo, Neugeborenenherz, 4-Wochen-Herz und 3-Monats-Herz, die ein 2-kb-Transkript zeigt. (B) RT-PCR-Analyse von Ddc_exon1a Expression in Neugeborenenherz- und 3-Monatsherz-cDNAs unter Verwendung der Primer EXON1A-F und EXON6-R (siehe Materialien und Methoden), die ein 786-bp-Produkt amplifizieren. Der 500-bp-Marker ist als Referenz angegeben (Pfeile). Die RNA-Integrität wurde durch Amplifikation von β-Aktin-Sequenzen aus jeder Probe verifiziert, und Proben, die mit (+) und ohne (-) Reverse Transkriptase behandelt wurden, sind angegeben. FEIGE. 5. Immunhistochemische Lokalisation der Ddc-Expression während der Entwicklung des Mausherzens. Stellen mit positiver Ddc-Immunreaktivität sind durch die braunen Signale gekennzeichnet. Die Hämatoxylin-Gegenfärbung erscheint als blaue Kernfärbung. (A) Parasagittale Ansicht des e10.5-Herzens mit positiver Ddc-Färbung in einer kleinen Anzahl von Kardiomyozyten. Vergrößerung, ×200. (B) stärker vergrößerte Ansicht des e10.5 Herzens. Vergrößerung, ×400. (C) Parasagittale Ansicht des e14.5-Herzens mit verbreiteter Ddc-Färbung in verstreuten trabekulären Kardiomyozyten. Vergrößerung, ×200. (D) stärker vergrößerte Ansicht des e14.5-Herzens. Vergrößerung, ×400. (E) Parasagittale Ansicht des neugeborenen Herzens, die eine anhaltende Ddc-Färbung in trabekulären Kardiomyozyten zeigt. Vergrößerung, ×10. (F) Höhere Vergrößerung des neugeborenen Herzens. Vergrößerung, ×400. (G) Ansicht mit geringer Vergrößerung des 3-Monats-Herzens, die eine Abwesenheit von Ddc-Färbung zeigt. Vergrößerung, ×10. (H) stärker vergrößerte Ansicht des 3-Monats-Herzens. Vergrößerung, ×400. (I und J) Andere Stellen der Ddc-Expression in e14.5-Embryonen: Nebenniere mit Ddc-Färbung in den sekretorischen Nebennierenmarkszellen (I) und Ddc-Expression in differenzierenden Azinuszellen des Pankreas (J). Vergrößerung (beide Felder), ×200. Kontrollschnitte, die mit dem sekundären Anti-Kaninchen-Immunglobulin-G-Antikörper allein inkubiert wurden, erzeugten keine Signale (nicht gezeigt). FEIGE. 6. Dnmt3L-abhängige Regulierung von Ddc Ausdruck. (A) Relative Genexpressionsniveaus wurden in verglichen Dnmt3L Matte/+ mutierte e8.5-Embryonen und Wildtyp-Kontrollen unter Verwendung des Affymetrix-Maus-430v2-GeneChip-Systems. Hybridisierungsintensitätssignale sind gezeigt für Ddc, Grb10, und das nicht geprägte Kontrollgen Fignl1. Wenn vorhanden, weisen Sternchen auf statistisch signifikante differentielle Expression (GCOS-Änderung P ≤ 0,0003 oder ≥ 0,997) zwischen Dnmt3L Matte−/+ Embryonen und Wildtypkontrollen. (B) qPCR zeigt eine Überexpression von Ddc in e8.5 mütterlichen imprintfreien Embryonen (Dnmt3L) im Vergleich zu Wildtyp (WT) Kontrollen. Für jeden Genotyp wird die Expression von Ddc als Verhältnis des Mittelwertes angezeigt Ct Wert im Verhältnis zum Mittelwert Ct Wert für β-Aktin. Ct Werte wurden wie an anderer Stelle beschrieben transformiert (53), und das relative Ddc/β-Aktin-Expressionsverhältnis in WT-Embryonen wurde auf 1 gesetzt. n = 3 für jeden Probentyp. Die 95%-Konfidenzintervalle werden angezeigt. FEIGE. 7. DNA-Methylierungsanalyse der Ddc_exon1a Promoter-Region. (A) Schema der Ddc/Grb10 genomisches Intervall, das relevante Sequenzmerkmale zeigt. Gene sind als offene Kästchen dargestellt, CpG-Inseln sind als schattierte Kästchen dargestellt und der allelische Methylierungsstatus der CpG-Inseln (sofern bekannt) wird durch ausgefüllte (methylierte) oder offene (unmethylierte) Kreise angezeigt. Die Position der mütterlicherseits methylierten Grb10 Die CGI2-Region (gDMR) ist gezeigt (5). (B) Vergrößerte Ansicht des ∼400-bp Ddc_exon1a Promoter-Region. Relevante CpG-Dinukleotide (nummeriert von 1 bis 5) sind als gefüllte Lutscher dargestellt. Ein C→A SNP zwischen B6- und CAST-Stämmen wurde verwendet, um auf den parentalen Ursprung der Stränge zu schließen (vertikaler Pfeil). (C) Bisulfit-DNA-Sequenzierungsprofile der Ddc_exon1a Promotorregion in neugeborenen Herzen, neugeborenen Gehirn und adulten Herzgeweben, abgeleitet von reziproken B6 (B) × CAST (C) Intersubspezies-Hybriden mit dem mütterlichen (Mat) und väterlichen (Pat) Ursprung der angegebenen Stränge. Methylierte und unmethylierte CpGs sind als ausgefüllte bzw. offene Kreise dargestellt.

Genomische Prägung

Genomische Prägung: Unterschiedliche Expression des genetischen Materials abhängig vom Herkunfts-Elternteil. Dies ist auf die Methylierung eines der Allele abhängig von seiner Herkunft zurückzuführen.

Genomische Prägung (was "epigenetisch" ist) stellt eine Erblichkeit dar, die nicht in der DNA kodiert ist. Evolution ist auch bei Viren weit verbreitet, obwohl diese nicht als Organismen gelten. Das genetische Material von Viren kann aus DNA oder RNA bestehen.
Prinzipien der molekularen Evolution
Mutationen.

In genomische Prägung die Fähigkeit eines Gens, exprimiert zu werden, hängt vom Geschlecht des Elternteils ab, der das Gen weitergegeben hat. In einigen Fällen werden geprägte Gene exprimiert, wenn sie von der Mutter vererbt werden. in anderen Fällen werden sie ausgedrückt, wenn sie vom Vater vererbt werden.

". Nature. 366 (6453): 362-5. Bibcode:1993Natur.366..362L. doi:10.1038/366362a0. PMID 8247133.
^ Viens A, Mechold U, Brouillard F, Gilbert C, Leclerc P, Ogryzko V (Juli 2006).

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Syntenisches Gen ‎ (← Links)
Synteny ‎ (← links)
Spezifische Transduktion ‎ (← Links)
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Verknüpfungsanalyse ‎ (← links)
Antikörper-Diversität ‎ (← Links)
Sos-Gene ‎ (← links)
Lewis Blutgruppe ‎ (← links) .

, Trinukleotid-Wiederholungen, mitochondriale Störungen
Die Ereignisse in der sexuellen Entwicklung und einige genetische Anomalien
Mehrere häufige Einzelgen-Erkrankungen, ihre Ursache, Diagnose und Wiederholungsrisiken .

Dieses Methylierungsmuster erklärt

bei der Methylierung entweder die mütterlichen oder väterlichen Allele bestimmter Gene zu Beginn der Entwicklung ausschaltet.
Die gerade diskutierten Chromatin-Modifikationen verändern die DNA-Sequenz nicht, und dennoch können sie an zukünftige Zellgenerationen weitergegeben werden.

Eine erbliche psychische Störung, teilweise erklärt durch

und die Addition von Nukleotiden an eine Triplett-Wiederholung nahe dem Ende eines X-Chromosoms.
Frameshift-Mutation .


Epigenetische Mechanismen der genomischen Prägung: Gemeinsame Themen bei der Regulierung geprägter Regionen bei Säugetieren, Pflanzen und Insekten

Genomic Imprinting ist eine Form der epigenetischen Vererbung, bei der die Regulation eines Gens oder einer Chromosomenregion vom Geschlecht des übertragenden Elternteils abhängt. Während der Gametogenese werden geprägte DNA-Regionen entsprechend dem Geschlecht des Elternteils unterschiedlich markiert, was zu einer elternspezifischen Expression führt. Während Mäuse das primäre Forschungsmodell zur Untersuchung des genomischen Imprintings sind, wurden geprägte Regionen in einer Vielzahl von Organismen beschrieben, darunter auch andere Säugetiere, Pflanzen und Insekten. Jeder dieser Organismen verwendet mehrere, miteinander verbundene epigenetische Mechanismen, um die elternspezifische Expression aufrechtzuerhalten. Während geprägte Gene und Imprint-Kontrollregionen oft spezies- und lokusspezifisch sind, werden häufig dieselben epigenetischen Mechanismen verwendet, um eine geprägte Expression zu erreichen. Dieser Aufsatz untersucht einige Beispiele der epigenetischen Mechanismen, die für die genomische Prägung bei Säugetieren, Pflanzen und Insekten verantwortlich sind.

1. Einleitung

Die epigenetische Regulation des Genoms ist eine kritische Facette der Entwicklung. Die epigenetische Kontrolle der Genexpression ermöglicht erbliche Veränderungen der Genexpression, ohne dass Veränderungen der DNA-Sequenz erforderlich sind. Dies wird durch die Rekrutierung molekularer Prozesse erreicht, die die Transkription unterstützen, die Transkription blockieren oder vorhandene Transkripte abbauen. Das genomische Imprinting ist ein epigenetischer Prozess, der DNA geschlechtsabhängig markiert, was zu einer unterschiedlichen Expression eines Gens in Abhängigkeit von seinem Ursprungs-Elternteil führt. Um einen Abdruck zu erreichen, müssen während der Gametogenese meiotisch stabile männliche und weibliche Abdrücke etabliert und der geprägte Zustand durch DNA-Replikation in den somatischen Zellen des Embryos aufrechterhalten werden. Die Auslöschung der Prägung der vorherigen Generation erfolgt in der Keimbahn, gefolgt von der Wiederherstellung der Prägung entsprechend dem Geschlecht des Organismus. Jeder Schritt in diesem Prägeprozess erfordert, dass epigenetische Markierungen durch das Genom interpretiert und entsprechend reagiert werden, um eine elternspezifische Genexpression zu ergeben.

Genomische Prägung wurde bei eutherischen Säugetieren und Beuteltieren häufig beschrieben [1–3]. Mäuse sind der wichtigste Forschungsmodellorganismus für das Studium der genomischen Prägung. Bei Mäusen wurden ungefähr einhundert geprägte Gene identifiziert, von denen viele weitere vorhergesagt werden [2, 4]. Dieser Review betrachtet das Imprinting als chromosomale Domänen, die die geprägte epigenetische Regulation steuern, auch wenn endogene Transkriptionseinheiten noch als Imprinting-Ziele identifiziert werden müssen. Viele geprägte Gene bei Mäusen sind für die Entwicklung wichtig, mit der Bildung der Plazenta verbunden oder an der Gehirnfunktion beteiligt [2, 5, 6]. Nichtkodierende Transkriptionseinheiten, wie nichtkodierende RNA, können ebenfalls geprägt werden und bilden oft geprägte Domänen mit entwicklungsrelevanten geprägten Genen [7]. In Mäusen gefundene geprägte Gene werden oft als Kandidaten für die Untersuchung von geprägten Genen in anderen Säugetieren verwendet. Während einige geprägte Gene bei Säugetieren konserviert sind, behalten viele geprägte Gene ihren geprägten Status selbst bei eutherischen Säugetieren nicht bei [1, 2]. So ist beispielsweise nur ein Teil der bei Mäusen identifizierten geprägten Gene auch beim Menschen bekannt [2], wobei plazentaspezifische geprägte Gene in dieser Diskordanz herausragen [8]. Dies zeigt, dass die Prägung bei Nichtmodellarten nicht einfach durch die Überwachung homologer Gene vorhergesagt werden kann. Darüber hinaus schließt dies nicht das Vorhandensein von geprägten Genen oder geprägten chromosomalen Regionen aus, die in Arten außerhalb der existierenden dokumentierten Beispiele vorhanden sind. Die Bestimmung, wie die Prägung in orthologen Genen verloren geht und welche epigenetischen Veränderungen in diesen Regionen gefunden werden, kann zu einem besseren Verständnis der Regulierung von geprägten Domänen führen.

Neben Säugetieren und Beuteltieren wurden auch in Blütenpflanzen geprägte Gene identifiziert [9, 10]. Bei Insekten wurden geprägte Chromosomen und Chromosomenregionen beschrieben [11], während bei Fischen [12] und Nematoden [13, 14] durch Transgene geprägte Chromosomenregionen identifiziert wurden. Geprägte Domänen in chromosomalen Regionen mit nicht identifizierten Zielgenen sind scheinbar davon getrennt, die Entwicklung dieser Organismen signifikant zu beeinflussen, unterliegen jedoch immer noch elternspezifischen epigenetischen Modifikationen und geben Einblick in die Gesamtorganisation und die Mechanismen des genomischen Imprintings. Während die Funktion und Eigenschaften von geprägten Loci sowohl zwischen als auch innerhalb von Organismen variieren, gibt es einige gemeinsame Themen der genomischen Prägung. Viele geprägte Regionen sind entweder in restriktiven chromosomalen Bereichen angeordnet oder als Multigencluster reguliert, was darauf hinweist, dass geprägte Regionen als unterschiedliche strukturelle Domänen enthalten sind. Diese Organisation kann mit der engen Assoziation geprägter Domänen mit Regionen des Chromosoms zusammenhängen, die Tandem-Repeats oder transponierbare Elemente enthalten [9, 11, 15, 16]. Es wurde ferner vorgeschlagen, dass diese unterschiedlichen geprägten Domänen eine breitere Funktion haben könnten, um die Integrität des Genoms aufrechtzuerhalten und die Chromosomenpaarung zu unterstützen, was möglicherweise zum Vorhandensein solcher Domänen in verschiedenen Organismen beiträgt [17].

In dieser Übersicht werden die epigenetischen Mechanismen, die an der Regulation geprägter Domänen bei Säugetieren beteiligt sind, Arabidopsis, und Drosophila erkundet werden. Mäuse stellen das archetypische Modell für genomisches Imprinting dar und werden verwendet, um die unterschiedlichen Rollen epigenetischer Mechanismen zu veranschaulichen, die an der Regulierung unterschiedlicher geprägter Domänen beteiligt sind. Arabidopsis ist ein aufstrebender Modellorganismus für das Studium des genomischen Imprintings, bei dem das Imprinting im Endosperm, aber nicht im eigentlichen Embryo ausgeprägt ist. Drosophila sind ein Modellorganismus mit einer reichen Geschichte in der epigenetischen Forschung, der für transgene Imprinting-Element-Experimente verwendet wurde und gleichzeitig geprägte chromosomale Regionen charakterisiert hat, obwohl keine endogen geprägten Gene identifiziert wurden. Über die epigenetische Regulation genomischer Prägungen ist noch viel zu verstehen. Da sich die epigenetische Forschung auf verschiedene Modell- und Nichtmodellorganismen ausdehnt, können Vergleiche zwischen der Struktur und den Mechanismen geprägter Domänen angestellt werden.

2. Gemeinsame epigenetische Mechanismen

Die geprägten Domänen von Säugetieren, Pflanzen und Insekten repräsentieren verschiedene Prägeereignisse, die keine konservierten Sequenzursprünge teilen. Obwohl es keine universellen Vorlagen gibt, die angemessen angewendet werden können, um die Regulation aller geprägten Domänen innerhalb oder zwischen Organismen zu erklären, gibt es gemeinsame Themen bei den verwendeten epigenetischen Mechanismen und den verschiedenen Regulationsebenen, die erforderlich sind, um diesen elternabhängigen Modus der Nachlass. Als epigenetischer Prozess verändert das genomische Imprinting die Genexpression, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. DNA-Sequenzen sind jedoch wichtig, um eine geprägte Domäne abzugrenzen. Imprinting-Kontrollregionen (ICRs) bestehen oft aus repetitiven DNA-Sequenzen, die flankiert oder intern zu geprägten Genen gefunden werden, und in den meisten Fällen führt die Entfernung eines ICR zu einem Verlust des Imprintings. Epigenetische Modifikatoren der Genexpression wie DNA-Methylierung, Histon-Modifikation, Nicht-RNA und Chromatinbildung höherer Ordnung wirken innerhalb von ICRs, um den geprägten Zustand herzustellen und aufrechtzuerhalten. ICRs fungieren als Nukleationsstellen für Gen-Silencing oder -Aktivierung und sind in der Lage, die Expression eines einzelnen Gens oder eines ganzen Genclusters zu regulieren. Enhancer und Boundary-Elemente werden oft mit ICRs in Verbindung gebracht, um die eingeprägte Regulation auf bestimmte Domänen zu beschränken.

3. DNA-Methylierung

Die DNA-Methylierung, der erste epigenetische Mechanismus, der mit dem Imprinting in Verbindung gebracht wird, ist eine epigenetische Modifikation, die direkt auf einen DNA-Strang aufgebracht wird [18, 19]. DNA-Methyltransferasen (Dnmt) sind hochkonservierte Enzymklassen, die Methylgruppen auf Cytosin-C5 übertragen und für die Stabilität des Säugetier- und Pflanzengenoms essentiell sind [20, 21], während sie für die Lebensfähigkeit von Drosophila, die eine geringe genomische DNA-Methylierung aufweisen [22]. In Pflanzen und Säugetieren enthalten viele ICRs differentiell methylierte Regionen (DMRs), die die epigenetische Regulation geprägter Domänen steuern. Die Methylierung innerhalb von DMRs wird häufig während der Gametogenese angewendet und anschließend während der gesamten Entwicklung aufrechterhalten, was die Bedeutung der DNA-Methylierung sowohl für die Etablierung als auch für die Aufrechterhaltung vieler geprägter Domänen zeigt.

4. Histon-Modifikation

Histonproteine ​​und die darauf angewendeten Modifikationen sind hochkonserviert und umfassen die am weitesten verbreiteten Elemente der Prägung in allen Taxa. Kern-DNA ist um Nukleosomen gewickelt, Histon-Oktamere, die aus den Histonen H2A, H2B, H3 und H4 bestehen, um die grundlegende sich wiederholende Einheit des Chromatins zu bilden. Verschiedene epigenetische Modifikationen können auf die Histone angewendet werden, die die Chromatinkonformation beeinflussen. Die Histon-Acetylierung erzeugt im Allgemeinen eine zugängliche Chromatin-Konformation, während die Histon-Deacetylierung, oft gekoppelt mit der Histon-Methylierung, eine komprimierte Chromatin-Konformation einleitet, die das Silencing und die Bildung von Heterochromatin fördert [23]. Die Histon-Methylierung kann in Abhängigkeit davon, welches Lysin methyliert ist, sowohl einen aktiven als auch einen reprimierten Transkriptionszustand verleihen. Histon 3 Lysin 9 (H3K9), Histon 4 Lysin 20 (H4K20) und Histon 3 Lysin 27 (H3K27) sind Silencing Modifikationen, während Histon 3 Lysin 4 (H3K4) Methylierung aktives Chromatin produziert [24]. Histonmodifikationen und DNA-Methylierung sind oft miteinander verflochten, jede epigenetische Markierung kann die Rekrutierung der anderen beeinflussen, um unterschiedliche epigenetische Zustände zu verstärken [25, 26]. Histonmodifikationen an geprägten Regionen können auch die Bildung von Chromatinstrukturen höherer Ordnung erleichtern.

5. Chromatinstrukturen höherer Ordnung

Die Aufrechterhaltung der transkriptionalen Inaktivierung eines geprägten Allels beinhaltet oft die Bildung von Heterochromatin, einer kompaktierten Chromatinstruktur, die sich in cis und im Allgemeinen eine transkriptionelle Stummschaltung vorschreiben. Heterochromatische Regionen bleiben während der gesamten Entwicklung stabil und werden durch die Zellteilung durch späte Replikation in der S-Phase des Zellzyklus vermehrt [27]. Heterochromatisches Protein 1 (HP1) ist ein hochkonserviertes Nicht-Histon-Chromatin-Protein, das in der Lage ist, andere heterochromatische Proteine ​​und akzessorische Faktoren wie Histon-Methyltransferasen zu rekrutieren, um die Struktur von Heterochromatin zu stärken und die Ausbreitung in zu initiieren cis [28–30]. Proteine ​​der Polycomb-Gruppe bilden einen Silencing-Weg, der weitgehend parallel zum heterochromatischen Silencing verläuft und auf homöotische Gene abzielt [31]. Das Silencing der Polycomb-Gruppe umfasst auch Histon-Deacetylasen und Histon-Methyltransferasen, jedoch gibt es nur eine geringe Überlappung zwischen der Polycomb-Gruppe und dem heterochromatischen Silencing.

6. Nichtkodierende RNA, Antisense-RNA und RNA-Interferenz

RNA-Interferenz (RNAi) ist ein hochkonservierter posttranskriptionaler Silencing-Mechanismus, bei dem doppelsträngige RNA (dsRNA) prozessiert wird, um Leitfäden für den Abbau komplementärer RNA-Transkripte durch einen RNA-Silencing-Komplex (RISC) zu bilden [32, 33]. Die Produktion von nicht-kodierender RNA wurde sowohl in Säugetieren als auch in Pflanzen an mehreren geprägten Regionen beschrieben [7, 34]. In vielen Organismen wird gefunden, dass Komponenten des RNAi-Silencing-Wegs an der Rekrutierung von DNA-Methyltransferasen und anderen Faktoren beteiligt sind, die eine Chromatinstruktur höherer Ordnung ermöglichen [35]. Da immer mehr geprägte Domänen in verschiedenen Organismen charakterisiert werden, kann festgestellt werden, dass nicht-kodierende RNA und RNAi eine bedeutende Rolle bei der Regulierung des genomischen Prägens spielen.

7. Prägung bei Säugetieren

Bei Säugetieren sind die meisten bekannten geprägten Gene in Clustern organisiert, die gemeinsame ICRs teilen, um die elternspezifische Regulation mehrerer Gene innerhalb des Clusters zu steuern. Viele Säuger-ICRs enthalten differentiell methylierte Regionen (DMRs), die elternspezifische DNA-Methylierungsmarkierungen entweder in der Keimbahn zur Etablierung des Imprints oder in somatischen Zellen zur Aufrechterhaltung des Imprints erhalten. Eine Untersuchung von Human- und Mausgenomen ergab mehr Tandem-Wiederholungen in methylierten Regionen geprägter Gene als in methylierten Regionen nicht geprägter Gene [36]. Das Vorhandensein dieser Wiederholungen kann zusätzliche Strukturelemente in geprägten Regionen darstellen, die Chromatinveränderungen steuern oder zusätzliche epigenetische Mechanismen rekrutieren könnten. Das Vorhandensein von nicht-kodierender RNA ist ein weiteres gemeinsames Merkmal der Prägung von Säugetieren. Bei Mäusen wurde eine extensive Transkription von nicht-kodierender RNA an mehreren geprägten Loci berichtet, wobei viele dieser Transkripte sich über die zuvor etablierten Grenzen geprägter Regionen hinaus erstrecken [37].

8. DNA-Methylierung und Igf2-H19 Prägung bei Säugetieren

Die Maus insulinähnlicher Wachstumsfaktor 2 (Igf2) und H19 Gene gehörten zu den ersten geprägten Genen, die detailliert charakterisiert wurden [38, 39]. Anschließend wurde das gleiche Prägemuster für den Menschen gefunden Igf2 und H19 Gene [40, 41], was zum eingeprägten Status von Igf2 wird zu einem Standardassay zur Bestimmung des Vorhandenseins von genomischer Prägung bei anderen Wirbeltieren wie Fischen, Vögeln, Beuteltieren, Schafen und Rindern [42–46]. Die gegenseitige Prägung der Igf2 und H19 Gene ist mechanistisch gekoppelt. H19 ist mütterlich ausgedrückt und Igf2 väterlich ausgedrückt (Abbildung 1

). Es gibt zwei ICRs für Igf2 und beide sind väterlicherseits methyliert. DMR1, das stromaufwärts von . ist Igf2 Promotor 1 ist ein Silencer, der durch Methylierung inaktiviert wird [47]. DMR2 befindet sich in Exon 6 von Igf2 und ist ein durch Methylierung aktivierter Enhancer [48]. H19 hat einen ICR, der sich stromaufwärts des befindet H19 Gen und ist auch väterlicherseits methyliert [49]. Regulierung der Igf2 und H19 geprägten Domänen ist abhängig von der väterlichen DNA-Methylierung innerhalb der DMRs, um monoallelische Expressionsdeletionen der H19 DMR und Igf2 DMR1 oder Veränderungen von Dnmts führen zu einer biallelischen Expression von beiden H19 und Igf2 [50]. Zur Etablierung ist ein Durchgang durch die Keimbahn erforderlich Igf2/H19 DMR-Methylierung [51], die durch die Dnmt3a-Methyltransferase unterstützt durch den Dnmt-Cofaktor Dnmt3L durchgeführt wird [52, 53]. Einmal etabliert, wird dann die väterliche spezifische Methylierung identifiziert und in somatischen Zellen durch Dnmt1 aufrechterhalten [54]. Dnmt1 kann elternspezifische DNA-Methylierungsmuster nicht wiederherstellen, wenn vorherige Methylierungsmarkierungen verloren gehen [51].


Aufgedruckte Verordnung über Igf2/H19 und Igf2r/Airn bei Mäusen und Menschen. (a) Die Igf2 und H19 Gene sind wechselseitig geprägt, mit H19 und Igf2 mütterlicherseits und väterlicherseits ausgedrückt werden. CTCF bindet das mütterliche H19 ICR und wirkt als Isolator sequestrierende Verstärker, um mütterliche . zu initiieren H19 Transkription bei gleichzeitigem Schutz der H19 ICR durch Methylierung. Methylierung am väterlichen H19 ICR verhindert die CTCF-Bindung und unterdrückt die väterliche Transkription. Igf2 wird nur väterlich als fehlende CTCF-Bindung im väterlichen H19 ICR ermöglicht Enhancern die Aktivierung der Igf2 Promoter. DMR1 ist ein Silencer, der durch Methylierung inaktiviert wird, während DMR2 ein Enhancer ist, der durch Methylierung aktiviert wird. DMR1 und DMR2 sind beide am väterlichen Allel methyliert, was die väterliche Igf2 Transkription und Blockierung der mütterlichen Transkription. (b) CTCF vermittelt eine intrachromosomale Schleife, die die DNA-Methylierung der H19 DMR und Igf2 DMRs, während sie erleichtern H19 Ausdruck. (c) Bei Mäusen, Igf2r wird mütterlich ausgedrückt, während die Überlappung Airn Antisense-Transkript wird väterlicherweise exprimiert. Histon H3K4-Methylierung bei der Mutter Igf2r Promotor (DMR1) initiiert die Transkription, während DNA-Methylierung und Histon-H3K9-Methylierung im Downstream Airn Promotorregion (DMR2) bringt die Mutter zum Schweigen Airn Transkription. Aktivierung der H3K4-Methylierung am väterlichen Airn Promotorregion initiiert die väterliche Transkription des Airn Abschrift. Die Airn Transkript überschneidet sich Igf2r Förderer und trägt zum Schweigen der väterlichen Igf2r Allel zusammen mit DNA-Methylierung und Histon-H3K9-Methylierung. (d) Beim Menschen, Ifg2r ist biallelisch ausgedrückt. Die aktivierende H3K4-Methylierung findet sich sowohl in der mütterlichen als auch in der väterlichen Promotorregion von Igf2r. Während die maternal-spezifische DNA-Methylierung von DMR2 aufrechterhalten wird, gibt es keine H3K4-Methylierung von väterlichem DMR2, was die Transkription des Airn Abschrift.

Während der Präimplantationsentwicklung der Maus unterliegen sowohl väterliche als auch mütterliche Genome einige Stunden nach der Befruchtung einer weitgehenden Demethylierung. Das väterliche Genom wird durch aktive Demethylierung schnell demethyliert, während das mütterliche Genom während jedes Zellzyklus passiv die DNA-Methylierung verliert [55, 56]. Geprägte DMRs müssen während der Präimplantationsentwicklung der Demethylierung entgehen, um in der Keimbahn etablierte Methylierungsmarkierungen zu erhalten, und dies wird durch die Rekrutierung von Erhaltungs-Methyltransferasen erreicht, um ihren methylierten Status zu erhalten [57]. Im Vergleich zu Mäusen haben Schafembryonen ein geringeres Ausmaß an Genom-Reprogrammierung durch Präimplantations-DNA-Demethylierung [58] und nur ein begrenztes Ausmaß an aktiver väterlicher Genom-Demethylierung [59]. Eine Untersuchung der epigenetischen Regulation geprägter Gene beim Schaf hat ergeben, dass die elternspezifische Genexpression erst nach dem Blastozystenstadium initiiert wird, was auf einen späteren embryonalen Beginn elternspezifischer DNA-Methylierungsmuster schließen lässt [46]. Außerdem, Igf2 und H19 die einzigen geprägten Gene bei Schafen mit identifizierbarer Keimbahn-DMR-Methylierung bleiben, erwerben die DMRs anderer untersuchter geprägter Gene erst später in der Embryonalentwicklung elternspezifische Methylierungsmarkierungen [46, 60]. Zusammen zeigen diese Ergebnisse, dass die DNA-Methylierung rekrutiert werden kann, um die Stummschaltung in geprägten Regionen aufrechtzuerhalten, denen keine keimbahnelternspezifischen DMRs fehlen, und dass sich artspezifische Unterschiede in der Genomregulation in der unterschiedlichen Zeitplanung und Rekrutierung epigenetischer Mechanismen widerspiegeln, um geprägte Domänen aufrechtzuerhalten.

Die Igf2 und H19 geprägte Domänen bleiben eines der am besten untersuchten Beispiele für das Prägen, aber es bleibt noch viel über die Beteiligung der DNA-Methylierung an dieser geprägten Domäne zu klären. Ektopische Lokalisation der H19 DMR zu einer nicht geprägten Domäne führt trotz der fehlenden Keimbahn-Etablierung der DNA-Methylierung während der Spermatogenese immer noch zu einer väterlichen DNA-Methylierung des DMR nach der Befruchtung [61]. Um eine Keimbahnmethylierung der ektopen H19 DMR, zusätzliche DNA-Elemente stromabwärts des endogenen H19 DMR muss mit dem ektopischen Element eingeschlossen werden [62]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass mehr als nur DNA-Methylierung erforderlich ist, um das Prägen dieser Domäne zu etablieren. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen nach DNA-Methylierungsunterbrechung eine Umkehr der elternspezifischen Imprinting-Muster beobachtet, einschließlich der Zunahme der mütterlichen DNA-Methylierung des H19-DMR und des unmethylierten väterlichen Allels [63, 64]. Diese seltenen Ereignisse können auf die Unterbrechung intrachromosomaler Verbindungen oder die nukleäre Lokalisation der elterlichen Allele zurückzuführen sein. Die DMRs von Igf2 und H19 können physikalisch interagieren und möglicherweise elternspezifische Chromosomenschleifen initiieren, die die beiden Domänen in aktive oder unterdrückte Kernkompartimente trennen [65]. Eine solche Trennung von mütterlichen und väterlichen Allelen in verschiedene Kernkompartimente kann eine zusätzliche Verstärkung für die Aufrechterhaltung der elternspezifischen Expression bieten [66, 67].

9. Chromatindomänen und der CTCF-Isolator

Auch der evolutionär konservierte CCCTC-Bindungsfaktor (CTCF) ist an Igf2 und H19 Prägung. Innerhalb des H19 ICR gibt es eine CCCTC-Bindungsstelle, die nur auf dem mütterlichen, unmethylierten Allel funktionsfähig ist. Wenn CTCF das mütterlicherseits unmethylierte . bindet H19 ICR, es wirkt als Isolator und blockiert den Zugang der Igf2 Promotor zu Enhancern [68]. Väterliche Methylierung der H19 ICR hemmt die CTCF-Bindung und ermöglicht Enhancern den Zugang zu den Igf2 Promotor auf dem väterlichen Chromosom [69, 70]. Verstummen der Igf2 Das mütterliche Allel wird auch durch CTCF erleichtert, das mütterliches DMR1 und DMR2 vor Methylierung isoliert, wenn es an das mütterliche gebunden ist H19 ICR [71]. Ein Verlust der CTCF-Funktion führt zu de novo Methylierung der mütterlichen H19 ICR, das den eingeprägten Ausdruck von . effektiv löscht H19 und Igf2 [72]. Jüngste phylogenetische und Mutationsanalysen haben gezeigt, dass die CTCF-Bindungsstellen und nicht die DNA-Methylierung von ICRs der zuverlässigere Prädiktor für die geprägte Expression von . sind Igf2. CTCF-Bindungsstellen sind bei Menschen, Mäusen und Beuteltieren konserviert, die alle geprägt sind Igf2 und H19, während ihnen Monotreme fehlen, die sich nicht prägen Igf2 oder H19 [73]. Außerdem, Igf2 DMR2 ist sowohl bei Beuteltieren als auch bei Monotremen biallelisch methyliert, obwohl es bei Monotremen nur biallelisch exprimiert wird, was zeigt, dass Methylierung allein keine geprägte Expression verursacht [73].

CTCF bindet zahlreiche Stellen innerhalb von Säugetiergenomen, wo es sowohl als Transkriptionsregulator als auch als Chromatinisolator identifiziert wird, der die Ausbreitung von Heterochromatin blockieren und weitreichende chromosomale Wechselwirkungen vermitteln kann [74]. Von CTCF-gerichteten intrachromosomalen Schleifen wird angenommen, dass sie zur elternspezifischen Expression von . beitragen Igf2 und H19 (Abbildung 1

). Die Selbstassoziation zwischen an ICRs gebundenen CTCF-Proteinen kann eine chromosomale Schleife initiieren, die isoliert H19 um den mütterlichen Ausdruck zu erhalten und gleichzeitig zu stärken Igf2 Verstummen durch die Schaffung einer repressiven Domäne [75]. Unterbrechung der CTCF-Bindung an das mütterliche H19 ICR-Ergebnisse in de novo DNA-Methylierung von mütterlichem Igf2 DMR1 und DMR2, was darauf hindeutet, dass intrachromosomales Looping die Regulierung des gesamten mütterlichen Igf2/H19 geprägte Region [76]. Die Isolierung von geprägten Allelen durch CTCF wurde bei verschiedenen anderen geprägten Domänen von Säugetieren berichtet, wo die elternspezifische Bindung von CTCF für die Aufrechterhaltung der aktiven Expression von einem geprägten Allel entscheidend ist [77]. Es bleibt jedoch festzustellen, ob die Initiierung von Chromatinstrukturen höherer Ordnung über CTCF-vermitteltes intrachromosomales Looping ein gemeinsames Merkmal anderer geprägter Domänen ist.

10. Histon-Modifikation und Prägung von Säugetieren

Obwohl die DNA-Methylierung im Mittelpunkt der meisten Studien zum genomischen Imprinting bei Säugetieren stand, wird deutlich, dass auch die Histonmodifikation und RNA-basierte Prozesse eine entscheidende Rolle spielen. Der Rezeptor von Igf2, Igf2r, ist ein weiteres gut charakterisiertes geprägtes Gen [78]. Nagetiere und Beuteltiere prägen ihre Igf2r Gen, während Monotreme, Vögel und Primaten (einschließlich Menschen) dies nicht tun, und daher haben sie biallelische Igf2r Ausdruck [79]. In Mäusen, Igf2r wird mütterlich ausgedrückt und zeigt ein reziprokes Muster der Prägung zu dem von Igf2 (Abbildung 1

). Zwei ICRs sind vorhanden in Igf2r der erste, DMR1, befindet sich im Igf2r Promotorregion und ist väterlicherweise methyliert, und die zweite, DMR2, liegt innerhalb des zweiten Introns von Igf2r und ist mütterlicherseits methyliert. DMR2 entspricht dem Promotor eines Antisense-RNA-Transkripts Airn (formal Luft), ein großes Transkript, das die Promotorregion von überlappt Igf2r [80]. Die Airn Transkript wird ausschließlich väterlicherseits exprimiert und trägt nicht nur zum Schweigen von väterlichen Igf2r, sondern auch zum Stummschalten der Gene, die in der gleichen Region wie Igf2r aber überlappen Sie nicht die Airn Transkript [80].

Histon-Methylierungsmuster sind kritische Komponenten der elternspezifischen Expression von Igf2r und Airn Gene. Bei Mäusen wird das exprimierte mütterliche Igf2r Allel und väterlich Airn Allel sind beide durch H3K4-Di- und Trimethylierungsmarkierungen gekennzeichnet, während die unterdrückten väterlichen Igf2r Allel und mütterlich Airn Allel sind beide durch H3K9-Trimethylierung innerhalb der Promotorregion markiert [81]. Tatsächlich spiegeln Histon-Methylierungsmarkierungen eher den eingeprägten Zustand von . wider Igf2r als die Anwesenheit von Airn Transkripte oder DNA-Methylierungsmuster. Im Mausgehirn, Igf2r ist biallelisch ausgedrückt. Dies korreliert mit dem Vorhandensein einer aktivierenden H3K4-Methylierung sowohl im väterlichen als auch im mütterlichen Igf2r DMR1-Promotorregion, trotz der Beibehaltung des väterlichen Airn Transkription [81]. Beim Menschen ist die aktivierende H3K4-Methylierung sowohl im mütterlichen als auch im väterlichen vorhanden Igf2r Promotorregionen (Abbildung 1

) fehlt noch in der Airn Promoterregion, Eliminierung Airn Ausdruck bei gleichzeitiger Erleichterung von biallelischen Igf2r Ausdruck [81]. Kürzlich wurde gezeigt, dass die H3K4-Demethylierung eine Voraussetzung für die Etablierung von geprägtem Silencing bei einigen mütterlicherseits unterdrückten Genen bei Mäusen ist, bei denen die Unterbrechung der H3K4-Demethylierung verhindert wurde de novo DNA-Methylierung von DMRs [82]. Die H3K4-Demethylierung schien kritisch für geprägte Gene, die einer de novo DNA-Methylierung in späteren Stadien der Embryonalentwicklung, was darauf hindeutet, dass die Wechselwirkung zwischen Histon-Modifikationen und DNA-Methylierung vom Entwicklungszeitpunkt der epigenetischen Regulationsaktivität abhängen kann.

Eine umfassende Untersuchung der Histonmodifikation in geprägten Regionen im Vergleich zu nicht geprägten Regionen bei Mäusen ergab, dass drei Modifikationen eng mit geprägten Genen assoziiert sind, unterdrückte Allele enthielten H3K9-Trimethylierung und H4K20-Trimethylierung, während aktive Allele H3K4-Trimethylierung enthielten [83]. Es wurde festgestellt, dass der Chromatinzustand der geprägten Regionen stark dem Heterochromatin ähnelt und sich möglicherweise von der allgemeinen entwicklungsbedingten Stilllegung von Genen unterscheidet, da die H3K27-Trimethylierung bei allen geprägten Genen nicht vorhanden war. Die Anreicherung der H3K4-, H3K9- und H4K20-Trimethylierung war in geprägten Genen vorhanden, unabhängig davon, ob das Gen einen DMR in seinem IRC enthielt, was sowohl die Bedeutung als auch die Konsistenz der Histonmodifikation an geprägten Domänen zeigt. Bei einigen geprägten Genclustern wurde über eine breite Anreicherung der H3K27-Trimethylierung berichtet [84]. Diese Anreicherung ist gelegentlich biallelisch und kann sowohl mit geprägten als auch mit nicht-geprägten Genen innerhalb desselben Clusters assoziiert werden [84]. Darüber hinaus kann die H3K27-Trimethylierung auch von der DNA-Methylierung getrennt werden oder sogar der DNA-Methylierung innerhalb geprägter DMRs entgegenwirken [85]. Die komplexe Assoziation der H3K27-Trimethylierung mit spezifischen geprägten Domänen kann auf die sekundäre Rekrutierung von H3K27 während der Entwicklung und Gewebedifferenzierung zurückzuführen sein.

11. Antisense-Transkripte und Prägung von Säugetieren

Das Vorhandensein nichtkodierender RNA-Transkripte, wie z H19 und Airn RNAs, ist mit geprägten Regionen in Säugetieren assoziiert. Löschung des DMR2 Airn Promoter [86] oder das Abschneiden des Airn Transkript [80], führt zur väterlichen Aktivierung und biallelischen Expression von Igf2r und die benachbarten Gencluster. Außerdem ist die Airn Transkript ist in der Lage, das väterliche Schweigen in diesem Gencluster aufrechtzuerhalten, selbst wenn das väterliche Igf2r Promotor experimentell aktiviert wird [87] oder wenn die DNA-Methylierung von DMR2 verloren geht [78]. Teil der Silencing-Funktion von Airn kann die Fähigkeit sein, zusätzliche Silencing-Komplexe für die geprägte Region zu rekrutieren. In der Mausplazenta Airn kann die Histon H3K9 Methyltransferase G9a rekrutieren, die zur eingeprägten Stilllegung des Gens beiträgt Slc22a3 innerhalb des Igf2r geprägter Cluster [88]. Ein weiterer wichtiger Aspekt der Regulation durch nicht-kodierende RNAs ist der Akt der Transkription selbst und die Störung, die eine solche Transkription verursachen kann. Es wurde vorgeschlagen, dass die Transkription von Airn durch benachbarte Gene in cis trägt zu ihrem Schweigen bei [89]. Außerdem ist die Airn Transkript überlappt seinen eigenen Promotor und die aktive Transkription von Airn ist erforderlich, um zu verhindern de novo Methylierung dieses Promotors auf dem väterlichen Allel [90]. Kürzlich wurde die transkriptionelle Bedeutung nichtkodierender RNAs für die Kcnq1 aufgedruckte Domäne. In Stammzellen gezielter Abbau der Kcnq1ot1 nichtkodierende RNA erleichterte die Stilllegung der väterlich stummgeschalteten Gene nicht, was auf eine Transkription durch diese Gene während der Produktion von . hindeutet Kcnq1ot1 trägt mehr zu ihrem Schweigen bei als die Anwesenheit der Kcnq1ot1 Transkript [91].

MicroRNAs (miRNAs) sind endogene 21–25 nt RNA-Transkripte, die auf komplementäre Sequenzen zum Silencing abzielen [92]. Zwei miRNA-Gene, miR-127 und miR-136, haben sich als Teil einer geprägten Domäne erwiesen, die für die geprägte Expression des Retrotransposon-ähnlichen Gens verantwortlich ist Rtl1 bei Mäusen und dem Orthologen PEG11 Gen bei Schafen und Menschen [93, 94]. Die geprägte Expression ist mit einer unmethylierten mütterlichen ICR verbunden, was dazu führt, dass die miRNA-Gene nur mütterlich exprimiert werden, was eine maternalspezifische Stummschaltung von . bewirkt Rtl1 [95]. Bei Schafen, PEG11 produziert ein funktionelles Protein sowie ein Antisense PEG11 Transkript [96]. Imprinted Silencing wird durch mütterlicherseits produzierte Antisense-miRNA gesteuert, die als Leitfaden für die RISC-vermittelte Zerstörung von mütterlichem . dient PEG11 Transkript [97]. Komplexe Modulationen der maternalen miRNA-Generation legen jedoch nahe, dass die mütterlichen Genexpressionsniveaus für die Dosierung ausgewogen und nicht vollständig zum Schweigen gebracht werden [96, 97]. Es ist unklar, ob die RNAi-Prozessierung von PEG11 Transkripte durch die RNAi-Maschinerie rekrutieren zusätzliche chromatische Remodeler, um die Expression des mütterlichen Allels zu regulieren.

Die genomische Prägung wurde bei einigen Säugetieren mit einer Dosiskompensation in Verbindung gebracht, wobei die Stummschaltung auf das väterliche X-Chromosom gerichtet ist [98]. Bei weiblichen Mäusen wird das väterliche X-Chromosom in extraembryonalen Geweben selektiv zum Schweigen gebracht, teilweise durch die Produktion der nicht-kodierenden RNA Xist. Transkription von Xist breitet sich von einer anfänglichen Transkriptionsstelle aus, um den größten Teil des väterlichen X-Chromosoms abzudecken, was zur Rekrutierung zusätzlicher epigenetischer Silencing-Faktoren wie Histon-Methyltransferasen und heterochromatischen Proteinen führt [99]. Bevorzugtes Stummschalten des väterlichen X-Chromosoms tritt weiterhin auf, wenn Xist nichtkodierende RNA geht verloren, das Silencing wird jedoch destabilisiert [100]. Dies könnte mit der Erkenntnis zusammenhängen, dass die RNAi-Komponente Dicer für die Verbreitung von benötigt wird Xist und Rekrutierung des H3K27-Trimethylierungs-Silencing bei der somatischen Zell-X-Inaktivierung [101]. Es ist möglich, dass das geprägte Silencing des väterlichen X-Chromosoms in extraembryonalen Mausgeweben aus dem geprägten Silencing spezifischer Zielgene oder -regionen herrührt, die dann als Nukleationsstellen für die RNAi-gerichtete Ausbreitung des Silencing über das gesamte Chromosom fungieren.

12. Prägung in Pflanzen

Die Prägung in Pflanzen wurde erstmals 1970 dokumentiert, als festgestellt wurde, dass ein Gen in Mais bei mütterlicher Vererbung vollfarbige Körner und bei väterlicher Vererbung bunte Körner produzierte [102]. In den letzten Jahren wurde die genomische Prägung in Angiospermen umfassend untersucht in Arabidopsis. Angiospermen erfahren eine doppelte Befruchtung, wobei ein Spermium die Eizelle verschmilzt, um den eigentlichen Embryo zu produzieren, und das andere mit der zentralen Zelle, um Endosperm zu produzieren. Das Endosperm fungiert weitgehend als Stützstruktur des sich entwickelnden Embryos und ist terminal differenziert.

13. DNA-Methylierung in Arabidopsis FWA- und FIS2-Aufdruck

Die Arabidopsis Gen FWA kodiert einen Homöodomänen-enthaltenden Transkriptionsfaktor, der an der Regulation der Blüte beteiligt ist und ist ein gut charakterisiertes geprägtes Gen, das ausschließlich vom mütterlichen Allel exprimiert wird [103]. Das FWA-Imprinting umfasst DEMETER (DME), eine DNA-Glykosylase, die modifizierte Nukleotidbasen ausschneiden kann, und die MET1-Methyltransferase (Abbildung 2). MET1 methyliert Tandem-Repeats im FWA-Promotor und DME entfernt methylierte Cytosine vom mütterlichen FWA-Allel, so dass nur das väterliche FWA-Allel methyliert bleibt [103, 104]. Bei Verlust der DME-Demethylierung geht auch der Imprint verloren, da sowohl mütterliche als auch väterliche FWA-Allele durch MET1 methyliert bleiben [103, 104]. Dieses Szenario impliziert, dass Methylierung der Standardzustand ist und eine aktive Demethylierung erforderlich ist, um ein Allel zu prägen. DME wird primär in der weiblichen Zentralzelle vor der Befruchtung und erst lange nach der Befruchtung oder im männlichen Sporophyten exprimiert [105]. Diese Ungleichheit in der DME-Expression stellt ein Fenster bereit, in dem der Imprint auf dem mütterlichen FWA-Allel vor der Befruchtung etabliert werden kann, erfordert jedoch zusätzliche Mechanismen, um die Expression nach der Befruchtung aufrechtzuerhalten. FWA, FERTILIZATION INDEPENDENT SEED 2 (FIS2) wird auch mütterlicherseits exprimiert und durch die antagonistische Wirkung von DME und MET1 reguliert ( 2 ). Eine eigene 200 bp-Region stromaufwärts von FIS2 fungiert als Nukleationszentrum für die väterliche FIS2-Methylierung, aber im Gegensatz zur MET1-Methylierungsstelle im FWA-Gen gibt es in dieser Region keine Tandem-Repeats [106]. Sowohl für FWA als auch für FIS2 ist während der männlichen Gametogenese eine aktive MET1-Methylierung erforderlich, um eine väterspezifische Stummschaltung zu erzeugen [106].


Aufgedruckte Verordnung der Arabidopsis Gene FWA, FIS2, MEA und PHE1. (a) Eingeprägter FWA wird nur vom mütterlichen Allel exprimiert. Vor der Befruchtung methyliert MET1 den väterlichen FWA-Promotor. In den männlichen Spermatophoren produzieren Tandem-Repeats im Promotor siRNA (dargestellt durch den gestrichelten Pfeil), die DRM und DDM1 in die Promotorregion rekrutieren, um den methylierten Zustand aufrechtzuerhalten. In der weiblichen Zentralzelle demethyliert DME den mütterlichen FWA-Promotor, der die mütterliche Expression aufrechterhält. (b) Die antagonistische Beziehung zwischen MET1 und DME ist auch an der Prägung von FIS2 beteiligt. MET1 methyliert eine Region stromaufwärts des väterlichen FIS2-Allels, die die Stummschaltung einleitet, während DME das mütterliche Allel demethyliert. (c) Die eingeprägte Regulation von MEA umfasst auch MET1 und DME, jedoch spielt die Histonmodifikation eine Schlüsselrolle bei der Initiierung der elternspezifischen Expression. In der Promotorregion des väterlichen MEA-Allels ist zusätzlich zur DNA-Methylierung eine Histon-H3K27-Methylierung vorhanden. DME schützt den mütterlichen Promotor sowohl vor DNA- als auch vor Histon-Methylierung. Die transkribierte maternale MEA, die ein Mitglied des Silencing-Komplexes der Polycomb-Gruppe kodiert, initiiert die elternspezifische Stummschaltung von mütterlichem PHE1. (d) Im Endosperm trägt das Polycomb-Gruppen-Gen MEA zu seiner eigenen geprägten Expression im Endosperm bei, wobei mütterlich produzierte MEA an der Stilllegung des väterlichen MEA-Allels beteiligt ist. FIS2, das ebenfalls Teil eines Polycomb-Silencing-Komplexes ist, trägt dazu bei, das väterliche MEA-Allel zum Schweigen zu bringen. PHE1, das durch das Silencing der Polycomb-Gruppe reguliert wird, wird nur vom väterlichen Allel exprimiert. Mütterlich produziertes FIS2 und MEA verbinden sich, um die Stilllegung des mütterlichen PHE1-Allels aufrechtzuerhalten.

14. RNAi- und Heterochromatin-Bildung in Arabidopsis FWA-Aufdruck

Die RNA-gerichtete DNA-Methylierung (RdDM) ist ein Prozess, der eine Locus-spezifische Heterochromatin-Bildung in Angiospermen erzeugt und auf die Notwendigkeit zurückgeführt wird, Transposons zum Schweigen zu bringen. Zunächst wird dsRNA von der RNAi-Maschinerie zu kleinen interferierenden RNAs (siRNA) verarbeitet. Diese siRNA steuert dann die ortsspezifische DNA-Methylierung und Heterochromatinisierung [107]. Die durch RdDM erzeugte Methylierung verbreitet sich nicht signifikant in cis so wird die Stilllegung genau auf die Region gerichtet, die die dsRNA produziert [108]. Die Heterochromatin-Bildung, die aus dem RdDM-Weg hervorgeht, beinhaltet den ATPase-Chromatin-Remodeling-Faktor DECREASE IN DNA METHYLATION1 (DDM1), ein SWI/SNF-Homolog, das an der Aufrechterhaltung der H3K9-Histon- und DNA-Methylierung beteiligt ist [107].

Der FWA-Promotor enthält Tandem-Repeats, die dsRNA aus dem väterlichen FWA-Allel produzieren, das die DDM1-Methylierung und Heterochromatin-Bildung steuert [107]. Die Funktion von DDM1 besteht ausschließlich in der Aufrechterhaltung des Silencing, da die FWA-Methylierung durch DDM1 nach Verlust der siRNA- oder DNA-Methylierung nicht wiederhergestellt werden kann [109]. Mutationen in Genen, die am RNAi-Weg von beteiligt sind Arabidopsis, einschließlich Würfel-wie3 und argonaute4, zu einem Verlust der väterlichen FWA-Methylierung führen Es wurde vorgeschlagen, dass die aus den Tandem-Repeats des FWA-Promotors generierte siRNA auch die DOMAINS REARRANGED METHYLTRANSFERASE (DRM), ein Dmnt3-Homologes, anleitet de novo Methylierung [110]. Dies zeigt, dass der RNAi-Weg in Arabidopsis kann die Stummschaltung von gezielt geprägten Domänen initiieren.

15. Proteine ​​der Histon- und Polycomb-Gruppe in Arabidopsis Prägung

Die Arabidopsis Das MEDEA (MEA)-Gen des Polycomb-Gruppenproteins ist geprägt, was zur Expression ausschließlich vom mütterlichen Allel im Endosperm führt ( 2 ). Ähnlich wie beim FWA- und FIS2-Imprinting umfasst die MEA-Regulierung auch die DME-Aktivierung und die MET1-DNA-Methylierung [111]. Die DNA-Methylierung findet sich zwar in der Promotorregion des väterlichen MEA-Allels, spielt aber bei der initialen Regulation des Imprints wahrscheinlich keine große Rolle [112]. Die transkriptionelle Aktivierung von maternaler MEA wird in der weiblichen Zentralzelle durch DME aufrechterhalten [105], während das väterliche MEA-Allel durch H3K27-Histonmethylierung zum Schweigen gebracht wird [106]. Die Stilllegung der väterlichen MEA wird durch einen Polycomb-Gruppenkomplex aufrechterhalten, der FERTILIZATION INDEPENDENT ENDOSPERM (FIE), FIS2 und die mütterlich produzierte MEA umfasst [106, 113]. Dieser Polycomb-Gruppenkomplex ist in der Lage, eine selbstverstärkende Silencing-Schleife zu initiieren, die die H3K27-Methylierung aufrechterhält und zusätzliche Polycomb-Komplexe rekrutiert.

MEA hilft nicht nur bei der Regulierung seiner eigenen geprägten Expression, sondern verursacht auch eine Kaskade der geprägten Expression in den Genen, die es reguliert. Das Gen PHERES1 (PHE1) wird durch das geprägte MEA-Protein reguliert und folglich auch geprägt [114]. PHE1 kodiert für ein MADS-Box-Protein vom Typ I, eine Proteinfamilie, die typischerweise an der DNA-Bindung beteiligt ist, und führt bei Überexpression zu einer unkontrollierten Proliferation des Endosperms. MEA, das als Teil eines Multiproteinkomplexes mit anderen Proteinen der Polycomb-Gruppe wirkt, bildet an seiner Bindungsstelle innerhalb des PHE1-Promotors kondensierte Chromatinstrukturen, die das PHE1-Gen zum Schweigen bringen (Abbildung 2) [115]. Da vor der Befruchtung im Endosperm nur das mütterliche MEA-Allel aktiv ist, ist auch das PHE1-Polycomb-Silencing auf das mütterliche Allel beschränkt [114]. Die Prägung sowohl von MEA als auch von PHE1 zeigt, dass die Prägung eines regulatorischen Gens eine Kaskade elternspezifischer Genexpression erzeugen kann. Vor kurzem wurde das Gen Phf17 (Jade1), das für eine Komponente des HBO1-Histon-4-Acetylierungskomplexes kodiert, wurde in der Mausplazenta geprägt [116]. Dieser Befund ist interessant, da er auf die Möglichkeit ähnlicher nachgelagerter Prägevorgänge in der Mausplazenta hindeutet wie in Arabidopsis Endosperm.

16. Die mee1 Das Gen ist in den Maisembryo eingeprägt

Während alle geprägten Gene in Arabidopsis wurden bisher nur im Endosperm, einem Gen in Mais, monoallelisch exprimiert, mütterlicherseits exprimiert im Embryo 1 (mee1), wird eine elternspezifische Expression sowohl im Endosperm als auch im Embryo beschrieben [117]. Mütterspezifischer Ausdruck von mee1 im Endosperm wird in ähnlicher Weise reguliert wie für Arabidopsis, mit maternalspezifischer aktiver DNA-Demethylierung und Schutz vor DNA-Methyltransferasen. Das väterliche mee1 Allel ist in Gameten methyliert und bleibt in allen Entwicklungsstadien methyliert, wodurch die väterliche Transkription verhindert wird. Das mütterliche Allel ist auch in Gameten methylierte DNA, jedoch aktive Demethylierung eines DMR, das sich in der Nähe der Transkriptionsstartstelle von . befindet mee1 tritt nach der Befruchtung auf, was darauf hindeutet, dass die anfängliche elternspezifische Abgrenzung der Allele unabhängig von der DNA-Methylierung ist. Während der Gametenproduktion erhält das mütterliche Allel die DNA-Methylierung innerhalb des DMR wieder. Es bleibt zu bestimmen, welche epigenetische Markierung die mütterliche Prägung begründet, aber es scheint, als ob die mee1 DMR ist in der Tat eine unterschiedlich demethylierte Region, die eine speziesspezifische epigenetische Reprogrammierungsdynamik widerspiegeln könnte. Unabhängig davon veranschaulicht dieser Befund die Fähigkeit des Maisgenoms, die elternspezifische Abgrenzung von Genen im sich entwickelnden Embryo aufrechtzuerhalten, und sagt die Identifizierung weiterer Gene mit geprägter embryonaler Expression in Pflanzen voraus.

17. Prägung in Insekten

Die Erforschung der Prägung bei Insekten ist seit frühen Studien in Sciara und Kokziden zeigten, dass die durch die Heterochromatinisierung ganzer Chromosomen induzierte Gen-Silencing von der elterlichen Herkunft des Chromosoms abhängt [118, 119]. Es war die Untersuchung der Chromosomenelimination in der Pilzmücke, Sciara, was zur Verwendung des beschreibenden Begriffs „Imprint“ führt [120]. Crouse berichtete, dass X-Chromosomen einen „Prägung“ erhalten, der die Entfernung von väterlich abgeleiteten X-Chromosomen aus somatischen Zellen anweist und dafür sorgt, dass nur die weiblichen X-Chromosomen in den Gameten verbleiben [120]. Diese Arbeit lieferte explizite Beweise für elternspezifisches Schweigen. Eine solche durch das ganze Chromosom geprägte Regulation ist bei Insekten nicht ungewöhnlich [121], jedoch wurde auch eine elternspezifische transkriptionelle Abschaltung kleinerer Chromosomenregionen, ähnlich der bei Säugetieren und Pflanzen, beschrieben in Drosophila.

18. Genomische Prägung in Drosophila

Bisher alle geprägten Domains in Drosophila melanogaster wurden nur in heterochromatischen Chromosomenregionen gefunden [11]. In Drosophila, ist das meiste Heterochromatin in große Blöcke unterteilt, wie z. Die Relegation geprägter Domänen in genarme Chromosomenregionen ist vorteilhaft, da sie das elternspezifische Silencing auf relativ wenige Gene beschränkt [122]. Diese Eigenschaft hat auch die Identifizierung endogener geprägter Gene in Drosophila schwierig, da diese Regionen meist uncharakterisiert sind. Die bekanntesten geprägten Domains in Drosophila wurden durch Position-Effect-Variegation (PEV) nachgewiesen, die eine bunte transkriptionelle Stummschaltung von Genclustern verursacht, die benachbart zu heterochromatischen Regionen platziert sind. Unter Verwendung von Transgenen oder Reportergenen, die in heterochromatische Regionen platziert wurden, wurden geprägte Domänen durch die Darstellung von elternspezifischem PEV-Silencing des Markergens identifiziert. Die Mehrheit der Drosophila Das Y-Chromosom ist geprägt, da inserierte Transgene auf elternspezifische Weise zum Schweigen gebracht werden [123, 124], während in heterochromatischen Regionen des X-Chromosoms und der Autosomen über unterschiedliche geprägte Domänen berichtet wurde [11, 125, 126].

19. Aufdruck der Drosophila Dp(1f)LJ9 Mini-X-Chromosom

Die Drosophila Dp(1:f)LJ9 Mini-X-Chromosom ist das Ergebnis einer X-Chromosom-Inversion und -Deletion, die euchromatische Gene einer heterochromatischen gegenüberstellt Drosophila Prägezentrum [126, 127]. Eines der euchromatischen Gene, das vom Prägezentrum kontrolliert wird, ist das Augenfarben-Gen Granat. Dieses Gen wird bei mütterlicher Vererbung einheitlich exprimiert und zeigt bei väterlicher Vererbung ein buntes Silencing und fungiert so als Reporter für den Imprint. Mutationen, die PEV entweder durch verstärktes Silencing (E(var)) oder unterdrückte Stummschaltung (Su(var)) tun dies, indem sie Proteine ​​und akzessorische Faktoren beeinflussen, die an der Heterochromatinbildung beteiligt sind. Ein umfangreicher Bildschirm der Auswirkungen von Su(var) Mutationen auf geprägten Granat Expression ergab, dass sowohl HP1 (Su(var)2–5) und die H3K9-Histon-Methyltransferase (Su(var)3–9) waren für die Aufrechterhaltung des väterlichen Abdrucks erforderlich (Abbildung 3 ) [128]. Außerdem ist eine Mutation von Su(var)3-3, verantwortlich für die H3K4-Demethylierung [129], störte auch die Stilllegung der väterlich vererbten Dp(1:f)LJ9 [128]. Dies legt nahe, dass eine aktive Entfernung der aktivierenden H3K4-Methylierungsmarkierung erforderlich ist, bevor die H3K9-Methylierung die HP1-Rekrutierung und die Bildung von Heterochromatin steuern kann. Obwohl Proteine ​​der Polycomb-Gruppe an der Regulation der Prägung von Säugetieren und Pflanzen beteiligt sind [6, 130], scheinen sie keine Rolle bei der epigenetischen Regulation von Dp(1:f)LJ9 Prägezentrum. Mutationen in Genen der Polycomb-Gruppe, einschließlich Zesteverstärker E(z) die die H3K27-Methylierung initiiert, haben keinen Einfluss auf das väterliche Silencing [128].


Erstellung des Drosophila Mini-X-Chromosom und die daraus resultierende geprägte Expression des Granatmarkergens. Die Dp(1:f)LJ9 Mini-X-Chromosom wurde durch eine Inversion erzeugt, gefolgt von einer großen Deletion durch Röntgenbestrahlung. Im resultierenden Mini-X-Chromosom, Granat wird neben einer zentrischen Region von Heterochromatin platziert, die ein Prägezentrum enthält. (a) Die väterliche Übertragung des Mini-X-Chromosoms führt zur Stummschaltung von Granat, als Folge von H3K9-Methylierung und Heterochromatin-Bildung. (b) Die mütterliche Übertragung des Mini-X-Chromosoms führt zur aktiven Transkription des Granat Gen, das durch CTCF aufrechterhalten wird und der Heterochromatinbildung entgegenwirkt.

Keine von Su(var) Mutationen getestet an Dp(1:f)LJ9 keinen Einfluss auf die Stabilität der mütterlichen Prägung hatte, was zeigt, dass die mütterliche Vererbung von Dp(1:f)LJ9 ermöglicht die Bildung einer stabilen Grenze zwischen dem Markergen und dem ICR, um der Heterochromatinisierung entgegenzuwirken. Der kompakte Drosophila Genom verwendet viele Isolatorproteine, um regulatorische Domänen zu erzeugen, aber nur das CTCF-Isolatorprotein ist hochkonserviert [131, 132]. Ähnlich wie die Rolle von CTCF bei der Aufrechterhaltung von geprägten Domänen von Säugetieren, wirkt CTCF auch zum Schutz mütterlicherseits vererbter Dp(1:f)LJ9 indem es als Grenzelement gegen die Ausbreitung von Heterochromatin wirkt (Abbildung 3 ) [133]. Andere Isolatorproteine ​​müssen noch vollständig auf ihre Beteiligung an der Dp(1:f)LJ9 mütterspezifische Grenze jedoch Suppressor of Hairy-wing (Su(Hw)) und die Drosophila-spezifischer Boundary Element-assoziierter Faktor (BEAF-32) scheinen nicht notwendig zu sein [134]. In Drosophila, viele Nicht-CTCF-Isolatorproteine ​​sind für ihre ordnungsgemäße Funktion von Proteinen der PcG- und Trx-Gruppe abhängig [135]. Das Versagen von Mutationen der PcG- und Trx-Gruppe, das mütterliche zu modifizieren Dp(1:f)LJ9 Granat Expression [128] legt nahe, dass Nicht-CTCF-Isolatoren wahrscheinlich nicht an die mütterliche Grenze rekrutiert werden. Die spezifische Beteiligung von CTCF an der Dp(1:f)LJ9 Impressum ist interessant, da es die Möglichkeit aufwirft, dass das Impressum vor Drosophila Artbildung oder dass die Faktoren, die zur Aufrechterhaltung des Imprints beitragen, eher konservierte epigenetische Mechanismen beinhalten.

Die Rolle von Heterochromatin bei der Dp(1:f)LJ9 Impressum Center beschränkt sich auf Impressum Pflege Nr Su(var) Mutationen, Proteinmutationen der Polycomb-Gruppe oder chemische Heterochromatin-Modifikatoren beeinflussten entweder die mütterliche oder väterliche Etablierung des Imprints [126, 128]. In ähnlicher Weise ist CTCF nicht an der Etablierung des mütterlichen Imprints beteiligt [133], was seine Rolle bei der Prägung von Säugetieren widerspiegelt, wo es auch für die Etablierung des Imprints entbehrlich ist [68, 136]. Diese Ergebnisse veranschaulichen die Tatsache, dass unterschiedliche epigenetische Mechanismen für die Etablierung und Aufrechterhaltung einer elternspezifischen Expression von Dp(1:f)LJ9 ICR. Die Herstellung des Abdrucks erfordert eine korrekte Passage durch die Keimbahn, was durch den Verlust der Dp(1f)LJ9 väterlicher Abdruck in geklont Drosophila [137].

Regulierung der Dp(1f)LJ9 Imprinting-Zentrum zeigt Merkmale sowohl einzelner ICRs von Säugetieren als auch Merkmale des Imprinting ganzer Chromosomen, die in anderen Insekten gefunden werden. Die väterliche Vererbung der gestörten Prägeregion führt zur Ausbreitung der heterochromatischen Stummschaltung in proximale Bereiche. Eine ähnliche Ausbreitung der Stummschaltung aus einer geprägten Region wurde auch bei Säugetieren beschrieben [138]. Ein sekundärer Effekt der exponierten väterlichen Dp(1f)LJ9 ICR ist eine chromosomweite Abnahme der Transkription, ähnlich der eingeprägten Stummschaltung ganzer Chromosomen in Kokziden [122]. Die stabile mütterliche Grenze erzeugt aus dem Dp(1f)LJ9 ICR verhindert sowohl die lokale Verbreitung von Heterochromatin als auch die chromosomweite Reduktion der Transkription [122]. Dieser Befund legt nahe, dass die von einer heterochromatischen geprägten Domäne initiierte Stummschaltung in der Lage ist, weitreichende cis Änderungen in der Regulierung, wenn sie innerhalb einer heterochromatischen Region nicht richtig isoliert sind.

20. Nichtkodierende RNA und Imprinting in Drosophila

Drosophila Die Dosiskompensation beinhaltet eine Erhöhung der männlichen X-Chromosom-Expression anstelle der Stummschaltung eines weiblichen X-Chromosoms, wie dies bei Säugetieren der Fall ist [139]. Die erhöhte Transkription des männlichen X-Chromosoms fällt mit der Bindung des männlich-spezifischen letalen (MSL)-Komplexes zusammen, der von den nicht-kodierenden RNAs an spezifische Chromosomenstellen rekrutiert wird roX1 und roX2 [139]. Löschung von beiden roX Gene eliminiert die kompensierte Expression von Genen auf dem X-Chromosom, was zur männlichen Letalität führt [140]. Ähnlich der stabilisierenden Rolle von Xist Bei der Verbreitung von X-Chromosom-Silencing in Mäusen ist der MSL-Komplex immer noch in der Lage, an spezifischen X-Chromosom-Stellen zu kolokalisieren und eine begrenzte Aktivierung in Abwesenheit von roX zu steuern [139]. Die Ausbreitung der transkriptionellen Aktivierung von MSL ist jedoch abhängig von roX RNA-Transkription [141]. Kürzlich wurde berichtet, dass eine experimentelle Manipulation, die eine mütterliche Vererbung des Y-Chromosoms verursacht, die männliche Letalität, die durch roX Mutationen, die auf geprägte Regionen auf dem Y-Chromosom hinweisen roX Ausdruck [142]. Dies legt nahe, dass die korrekte Passage des Y-Chromosoms durch die männliche Keimbahn zur Etablierung epigenetischer Markierungen führt, die die Dosiskompensation in beeinflussen Drosophila. Es wurde vorgeschlagen, dass die geprägten Regionen des Y-Chromosoms zur Hybrid-Inkompatibilität zwischen Drosophila Spezies [142], ein Phänomen, das zuvor sowohl bei Säugetieren als auch bei Pflanzen mit geprägten Genen in Verbindung gebracht wurde [143, 144].

21. DNA-Methylierung und Prägung in Insekten

Es gibt einen Präzedenzfall für die Beteiligung der DNA-Methylierung an der Prägung von Insekten in der Wolllaus Planococcus citri. Das vollständige Stummschalten väterlicherseits vererbter Chromosomen bei Männern ist mit einer DNA-Hypomethylierung verbunden [145]. In diesem Fall werden väterlich vererbte hypomethylierte Chromosomen bei Männern zum Schweigen gebracht, während mütterlicherseits vererbte Chromosomen hypermethyliert und aktiv bleiben. Der epigenetische Imprint, der väterliche Chromosomen für die Stummschaltung markiert, scheint eine H3K9-Di- und -Trimethylierung zu sein, die während der Gametogenese etabliert wird, während das Fehlen von H3K9-Di- und -Trimethylierung auf den mütterlichen Chromosomen einfach einen standardmäßigen geprägten Zustand widerspiegeln kann [146]. Heterochromatisches Spreading verstärkt den stillen Zustand der väterlichen Chromosomen, da HP1-ähnliche und HP2-ähnliche Komplexe an Chromosomen mit H3K9-di- und trimethylierten Histonen rekrutiert werden [147]. Es wird vorgeschlagen, dass die Stilllegung ganzer väterlicher Chromosomen aus diskreten ICRs gebildet wird, die durch H3K9-Di- und Trimethylierung markiert sind, die frühen embryonalen Aktivierungssignalen entgehen und die chromosomale Stilllegung propagieren [146]. Eine solche Ausbreitung des Silencings, das von diskreten ICRs ausgeht, um das gesamte Chromosom abzudecken, entspricht den Mechanismen, die die elternspezifische chromosomale Regulation steuern, die in beschrieben sind Drosophila und extraembryonalem Mausgewebe.

Drosophila besitzen eine einzige DNA-Methyltransferasen, Dnmt2, und weisen nur geringe genomweite DNA-Methylierungsniveaus auf, die früh in der Embryogenese ihren Höhepunkt erreichen und bis zum Erwachsenenalter abnehmen [22, 148]. Das Vorhandensein von DNA-Methylierung im sich entwickelnden Embryo wird entwicklungsbedingt definiert, da die Kernkonzentrationen im frühen Embryo ihren Höhepunkt erreichen und dann mit fortschreitender Entwicklung abzunehmen beginnen [22, 149]. Drosophila mit DNSt2 Mutationen bleiben ohne beobachtbaren Phänotyp fruchtbar und lebensfähig [22], jedoch wird die Gesamtlebensdauer verkürzt [150]. Kürzlich wurde Dnmt2 an der genomischen Regulation von Retrotransposons beteiligt, indem es die Retrotransposon-Transkription in somatischen Zellen des frühen Embryos unterdrückt [151]. Der Verlust von Dnmt2 führte zu einer Fehllokalisierung der H4K20-Methyltransferase, was zur Eliminierung der H4K20-Trimethylierung und einer reduzierten Retrotransposon-Repression führte. Es wurde auch gezeigt, dass Dnmt2 mit der Heterochromatin-Bildung bei wiederholten Transgen-Arrays in Verbindung steht, was das Potenzial der DNA-Methylierung zur Unterstützung der Rekrutierung und Stabilisierung heterochromatischer Faktoren in veranschaulicht Drosophila [151].

Die Rolle von Dnmt2 bei der Retrotransposon-Repression erstreckt sich nicht auf die Keimbahn [151]. Dieses Ergebnis wird durch Forschungen mit transgenen Drosophila mit Säuger-Dnmts-Fliegen, die Säuger-Dnmts überexprimieren, sind nicht lebensfähig [152], jedoch beeinflusst die keimbahnspezifische Expression von Säuger-Dnmts weder die Fertilität noch die Lebensfähigkeit der Nachkommen [153]. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die genomische Regulation durch DNA-Methylierung in Drosophila ist auf somatische Zellen beschränkt und spielt im Gegensatz zu Säugetieren und Pflanzen keine wesentliche Rolle in der Keimbahn. Während die Rolle der DNA-Methylierung in Drosophila Entwicklung noch immer sehr umstritten ist [154, 155], deutet die aktuelle Forschung darauf hin, dass die DNA-Methylierung kein Kandidat für eine epigenetische Markierung der Keimbahn zur Etablierung ist Drosophila Prägung.

22. Erkennung von Prägeelementen von Säugetieren in transgenen Drosophila

Verschiedene transgene Drosophila Es wurden Linien hergestellt, die entweder Maus- oder Human-ICRs enthalten [156–158]. Diese ICRs fungieren als Schalldämpfer in Drosophila aber keine elternspezifische Stummschaltung verleihen. Ähnliche Experimente mit humanen ICRs, die in transgene Mäuse eingebracht wurden, führten ebenfalls zu einem Verlust der elternspezifischen Regulation [159, 160]. Transgene Studien mit der Maus H19 ICR sind beispielhaft für die bemerkenswerte Erhaltung der epigenetischen Funktion zwischen der Maus und Drosophila Genome. Eine bestimmte Region des Upstream H19 ICR wurde als Silencing-Element bei Mäusen identifiziert, indem es zuerst als erforderliche Sequenz für das Silencing in transgenen Drosophila [161]. Darüber hinaus ist die Produktion von nichtkodierenden RNA-Transkripten aus dem Upstream H19 ICR wurde auch zuerst in transgenen . entdeckt Drosophila, wo die Produktion nichtkodierender RNA aus dem transgenen Insert mit einer Reportergen-Stummschaltung assoziiert war [162]. Der Upstream H19 ICR ist notwendig für eine angemessene Unterdrückung väterlicher H19 Expression in Mäusen [163], wobei angenommen wird, dass die nicht-kodierenden Transkripte an der Rekrutierung anderer Silencing-Mechanismen beteiligt sind [162]. Beide Studien mit der transgenen Maus H19 ICR identifizierte endogene Silencing-Mechanismen unter Verwendung eines transgenen Systems und demonstrierte das Potenzial für epigenetische regulatorische Treue zwischen zwei verschiedenen Organismen.

Die Drosophila Isolator Su(Hw) und Proteine ​​der Polycomb-Gruppe, Enhancer of zeste (E(z)) und Posterior Sex Combs (Psc), regulieren die transgene Igf2/H19 ICR-Konstrukt [164]. Diese Ergebnisse zeigen, dass geprägte Transgene in der Lage sind, Histon-Modifikatoren und Chromatin-Remodeler zu rekrutieren, um eine chromosomale Domäne direkt zum Schweigen zu bringen. Die Bindung von Su(Hw) an das transgene Igf2/H19 Das ICR-Konstrukt erinnert an die CTCF-Bindung an das endogene H19 ICR bei Mäusen [68]. Bei Mäusen schützt CTCF H19 durch Methylierung und Silencing, während in Drosophila Su(Hw), Bindung an die H19 ICR initiiert Downstream-Silencing, möglicherweise durch die Rekrutierung heterochromatischer Faktoren. Die Beteiligung von Su(Hw) an der Stummschaltung durch die H19 ICR ist spezifisch für dieses aufgedruckte Element. Typischerweise schützt Su(Hw) Transgene vor dem Schweigen in Drosophila [165] und andere ICRs sind für die Stummschaltung in transgenen . nicht von Su(Hw) abhängig Drosophila [164]. Diese unerwartete Beteiligung von Su(Hw) an der H19 ICR legt nahe, dass Elemente innerhalb der ICR eine genomische Reaktion von Drosophila die über die eines unscheinbaren sich wiederholenden Elements hinausgehen.

Ein faszinierender Fund aus dem Säugetier-Drosophila transgene Imprinting-Experimente bestehen darin, dass die Silencing-Aktivität oft aufrechterhalten wird, aber die Isolator-/Grenzaktivität, die für die Aufrechterhaltung der Genexpression erforderlich ist, verloren geht. Die Expression aus einer geprägten Domäne erfordert die elternspezifische Rekrutierung sowohl von stummschaltenden als auch aktivierenden Chromatin-Remodelern, einschließlich Isolatoren. Bindung von So(HW) zu den transgenen H19 ICR erzeugte nicht die gleichen Isolatoreigenschaften wie die endogene CTCF-Bindung, sondern wirkte eher als Schalldämpfer [164]. Darüber hinaus wurden mehrere transgene Konstrukte, die aus Schnitten von Mensch und Maus hergestellt wurden, H19 ICRs, alle fungierten als dämpfende Elemente in Drosophila behielt aber keine ihrer Isolatorfunktionen [166]. Diese Ergebnisse könnten darauf hindeuten, dass die Aufrechterhaltung der aktiven Komponente geprägter Regionen ebenso komplex sein könnte wie die der stummgeschalteten Komponente und möglicherweise eine artspezifische Erkennung epigenetischer Markierungen erfordert. Die Komplexität geprägter großer Domänen und ihre Assoziation mit reprimierten repetitiven Elementen könnten robuste Regulationsmechanismen begünstigen, um die Aufrechterhaltung aktiver geprägter Allele zu gewährleisten, wie die komplexe intrachromosomale Faltung im Zusammenhang mit der mütterlichen Aktivierung von H19 (Abbildung 1 ). Zusammen zeigen diese transgenen Experimente, dass viele epigenetische Mechanismen, die für das Stummschalten von Genen verwendet werden, hoch konserviert sind, die Elemente, die die elterliche Spezifität des Stummschaltens überlagern, jedoch spezialisierter und auf die regulatorischen Bedürfnisse jeder Spezies zugeschnitten sind.

23. Gemeinsame epigenetische Mechanismen regulieren verschiedene geprägte Domänen

Die Erzeugung einer elternspezifischen Expression erfordert eine unabhängige Regulation der mütterlichen und väterlichen Allele. Histon-Modifikation und DNA-Methylierung, die zur Bildung von Heterochromatin führt, sind häufige Regulatoren des Imprinted-Silencing.Nichtkodierende RNA und RNAi entwickeln sich als kritische Komponenten für die frühe Rekrutierung von Silencing-Mechanismen für ICRs. Es hat sich auch gezeigt, dass Grenzelemente notwendig sind, um diskrete regulatorische Domänen aufrechtzuerhalten, indem aktive Allele auf elternspezifische Weise vor dem Silencing geschützt werden, indem entweder die Rekrutierung oder Ausbreitung von Silencing-Mechanismen blockiert wird. In allen Fällen beruht die genomische Prägung auf mehreren epigenetischen Mechanismen, die zusammenwirken, um das Schweigen aufrechtzuerhalten und zu verstärken.

Die kürzlich erfolgte Identifizierung der H3K4-, H3K9- und H4K20-Trimethylierung als epigenetische Markierungen, die bei geprägten Genen bei Mäusen üblich sind, ist ein wichtiger Schritt zum Verständnis des epigenetischen Codes, der die Abgrenzung einer genomischen Prägung darstellt [83]. Da das Hochdurchsatz-Screening genomweiter epigenetischer Modifikationen in mehr Organismen untersucht wird, wird es interessant sein zu sehen, ob sich ein ähnliches, prägnantes Muster epigenetischer Modifikationen ergibt. In Drosophila, sind sowohl die H3K9- als auch die H3K4-Methylierung mit der Dp(1f)LJ9 geprägte Domäne, während H3K27-Methylierung nicht ist [128]. Der Befund, dass die H3K27-Trimethylierung bei einigen, aber nicht allen, geprägten Genen in Mäusen gefunden wurde [83], ist jedoch die primäre Histonmodifikation, die mit der Prägung in Arabidopsis, könnte die Rolle der H3K27-Trimethylierung als allgegenwärtige epigenetische Modifikation in widerspiegeln Arabidopsis [167]. Dies unterstreicht, dass sich speziesspezifische Variationen in der Verwendung epigenetischer Regulatoren wie DNA-Methylierung oder RNAi darin widerspiegeln, wie eine geprägte Region reguliert wird. Variationen in der Struktur einer geprägten Domäne und des Organismus, in dem sie gefunden wurde, führen zu einer unterschiedlichen Abhängigkeit von spezifischen epigenetischen Mechanismen und möglicherweise der Reihenfolge, in der sie rekrutiert werden. Evolutionäre Zwänge und die artspezifische Anordnung der Chromosomen spielen auch eine Rolle beim Aufbau großer geprägter Domänen oder neuartiger Gene, die eine geprägte Regulation erlangen. Dennoch scheinen bei allen hier untersuchten Arten gemeinsame epigenetische Prozesse eingesetzt zu werden, um die genomische Prägung zu regulieren.

Die Erforschung der genomischen Prägung ist seit mehr als einem Jahrhundert fortgeschritten, aber sie steckt noch in den Kinderschuhen. Innerhalb bekannter geprägter Regionen werden weiterhin komplexe Regulationsmuster aufgedeckt, und es werden weiterhin neue geprägte Gene entdeckt. Die Bewertung der Prägung in verschiedenen Modell- und Nichtmodellorganismen kann das Verständnis dafür erweitern, welche epigenetischen Prozesse notwendig sind, um eine Prägung zu erzielen. Trotz der Tatsache, dass spezifische geprägte Gene zwischen verschiedenen Arten nicht oft konserviert sind, sind die epigenetischen Mechanismen und groben strukturellen Merkmale der geprägten Regionen oft ähnlich. Das Erkennen der gemeinsamen Prozesse der genomischen Prägung wird unser Verständnis der epigenetischen Mechanismen unterstützen, die erforderlich sind, um mütterliche und väterliche Genome während der Entwicklung sowohl in Modellorganismen als auch in Nichtmodellorganismen zu unterscheiden.

Danksagung

Der Autor möchte V. K. Lloyd (Mount Allison University, Kanada) für den Austausch unveröffentlichter Beobachtungen danken. Er dankt V. K. Lloyd und D. V. Clark für die kritische Durchsicht und Diskussion des Manuskripts. Diese Arbeit wurde durch Mittel des Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada, der Nova Scotia Health Research Foundation und des Patrick Lett Fund der Dalhousie University unterstützt.

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Copyright © 2012 William A. MacDonald. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter der Creative Commons Attribution License vertrieben wird und die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, das Originalwerk wird ordnungsgemäß zitiert.


Rollen für geprägte Gene in Stammzellen und Reprogrammierung

Eine entscheidende Funktion für das genomische Imprinting in Stammzellen, einschließlich embryonaler Stammzellen (ESCs), induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs) und adulter Stammzellen, hat in letzter Zeit viel Aufmerksamkeit erregt (Papp und Plath, 2013, Stadtfeld und Hochedlinger, 2010). Wie oben diskutiert, werden genomische Prägungen in der männlichen und weiblichen Keimbahn etabliert, wenn die elterlichen Allele unabhängig markiert werden können. Diese Etablierung erfolgt nach der Imprint-Löschung und ist Teil der weit verbreiteten epigenetischen Reprogrammierung und genomweiten Demethylierung, die für die Totipotenz essentiell ist (Hajkova et al., 2008 Surani et al., 2007). Inzwischen ist jedoch bekannt, dass zumindest einige der keimbahnspezifischen Reprogrammierungsereignisse während der Reprogrammierung umgangen werden können, wenn iPSCs aus differenzierten somatischen Zellen gewonnen werden. Eine wichtige Frage für Praktiker der iPSC-Technologie während ihrer frühen Entwicklung war, ob die Abdrücke während des Umprogrammierungsprozesses angemessen beibehalten werden. Zum Beispiel zeigten von Kerntransfer (NT) abgeleitete Mausklone eine allgemeine epigenetische Instabilität und LOI und litten an einer Vielzahl von Defekten, die oft mit Imprinting-Störungen in Verbindung gebracht werden (Humpherys, 2001).

Unabhängig davon, ob diese Zellen zur Erforschung grundlegender Entwicklungsprozesse oder in der Humantherapie eingesetzt werden, ist die richtige Prägung ein wesentlicher Maßstab. LOI kann nicht nur zu den zuvor erwähnten Fehlern im frühen Wachstum und der frühen Entwicklung führen, sondern korreliert auch stark mit Zelltransformation und Krebs. Viele eingeprägte Gene, einschließlich H19, Zapfen1 und Peg3, sind bekannte Tumorsuppressoren (Feinberg, 1999). Darüber hinaus tragen „abdruckfreie“ Maus-ESCs mit globalem LOI effektiv zu Chimären bei, aber diese Mäuse entwickeln im Alter von einem Jahr mehrere Krebsarten (Holm et al., 2005). Daher ist eine sorgfältige Untersuchung der geprägten Genexpression und -funktion in iPSCs erforderlich, um volles Vertrauen in ihre Anwendung zu erlangen. Solche Studien, zusammen mit Analysen der Prägung in embryonalen und adulten Stammzellen, unterstreichen die funktionelle Bedeutung geprägter Gene in pluripotenten Zellpopulationen.

Bedrucken und Umprogrammieren

Ein erster Bericht über die Umprogrammierung embryonaler Fibroblasten der Maus in einen pluripotenten Zustand zeigte, dass mehrere geprägte Gene (H19, Zapfen1, Peg3 und Snrpn) behielt nach der Reprogrammierung die richtige allelspezifische DNA-Methylierung bei (Wernig et al., 2007). Zwei nachfolgende Studien, die das Imprinting während der Induktion menschlicher iPSCs charakterisieren, zeigten, dass LOI ein äußerst seltenes, aber beobachtbares Ereignis ist, das in frühen Stadien des Reprogrammierungsprozesses offensichtlich ist, hochgradig zelllinienspezifisch ist und über mehrere Passagen aufrechterhalten wird (Hiura et al. , 2013 Pick et al., 2009). Interessanterweise ist die Aufrechterhaltung des Prägezustands auch in iPSCs offensichtlich, die aus Fibroblasten von AS- und PWS-Patienten generiert wurden, wobei pathologische Fehler bei der Prägung und Expression durch Reprogrammierung und anschließende Kultur erhalten bleiben (Chamberlain et al., 2010). Somit scheint es, dass in der somatischen Ursprungszelle vorhandene Abdrücke nach der Reprogrammierung größtenteils originalgetreu in iPSCs erhalten bleiben.

Eine wesentliche und funktionsentscheidende Ausnahme von diesen Trends sind Fehler bei der iPSC-Reprogrammierung am Dlk1-Dio3 geprägter Cluster (Abb. 4A). In einem genomweiten Vergleich der Expression zwischen genetisch identischen Maus-ESCs und iPSCs waren die einzigen beiden signifikant herunterregulierten Transkripte in iPSCs die mütterlich exprimierte ncRNA Gtl2 und die lange ncRNA Rian, die beide in der gefunden werden Dlk1-Dio3 Prägeregion (Stadtfeld et al., 2010). Die Analyse von 62 zusätzlichen iPSC-Linien zeigte, dass nur ∼6% dieser Linien eine normale Expression von . aufwiesen Gtl2, und dass Linien, die Gene in diesem Cluster fehlexprimieren, eine stark reduzierte Fähigkeit zeigten, zu Chimären beizutragen. Weitere Arbeiten bestätigten, dass die Unterdrückung von Genen im Dlk1-Dio3 Cluster korrelierte mit einer Verringerung der Pluripotenzmerkmale, insbesondere der Generation von „all iPSC“-Mäusen (Carey et al., 2011 Liu et al., 2010). Mechanistisch wurde festgestellt, dass Hypermethylierung über Dlk1-Dio3 verursacht aberrante Verdrängung am Cluster und ist abhängig von der unangemessenen Rekrutierung der de novo DNA-Methyltransferase DNMT3A. Überraschenderweise haben neuere Nachfolgearbeiten gezeigt, dass die Behandlung von iPSCs mit Ascorbinsäure (Vitamin C) während der Passage und Reprogrammierung die Aufrechterhaltung der euchromatischen Markierungen im gesamten Verlauf sicherstellt Dlk1-Dio3 Die Behandlung mit Ascorbinsäure hemmt die Rekrutierung von DNMT3A durch einen hochspezifischen, aber unbekannten Mechanismus und erhöht die Pluripotenz und Reprogrammierungseffizienz von iPSC (Stadtfeld et al., 2012).

Dlk1-Dio3 Expression während der iPSC-Induktion. (EIN) Gtl2, eine nicht-kodierende RNA im Dlk1-Dio3 geprägter Cluster, wird in den meisten somatischen Geweben vom mütterlichen Allel exprimiert. Innerhalb dieser Gewebe weist der ICR (IG-ICR) innerhalb des Clusters aktivierende Histonmarkierungen (H3K4me2 und H3Kac) auf. Induktion von Pluripotenz in Körperzellen durch exogene Expression von Okt4 (Pou5f1), Klf4, Sox2 und Mein C führt häufig dazu, dass mütterliche Transkripte innerhalb des Dlk1-Dio3 Cluster- und DNA-Methylierung des ICR durch DNMT3A (nicht abgebildet). Der anschließende Fehlausdruck von Gtl2 und andere Dlk1-Dio3 Transkripte führt zu einem schlechten Einbau dieser iPSCs in chimäre Mäuse, die unter Verwendung des tetraploiden (4N) Komplementationsverfahrens hergestellt wurden. Es wurden keine „all iPSC“-Mäuse aus iPSCs mit schallgedämpftem . hergestellt Dlk1-Dio3. (B) Die Zugabe von Ascorbinsäure (Vitamin C) während des iPSC-Reprogrammierungsprozesses führt zur Aktivierung von Histonmarkierungen am IG-ICR, einschließlich H3K4me3, und zur Expression von Gtl2. Die Zugabe von Ascorbinsäure verhindert die Rekrutierung von DNMT3A (D3a) durch einen unbekannten Mechanismus. Diese iPSCs können zu „all iPSC“-Mäusen führen.

Dlk1-Dio3 Expression während der iPSC-Induktion. (EIN) Gtl2, eine nicht-kodierende RNA im Dlk1-Dio3 geprägter Cluster, wird in den meisten somatischen Geweben vom mütterlichen Allel exprimiert. Innerhalb dieser Gewebe weist der ICR (IG-ICR) innerhalb des Clusters aktivierende Histonmarkierungen (H3K4me2 und H3Kac) auf. Induktion von Pluripotenz in Körperzellen durch exogene Expression von Okt4 (Pou5f1), Klf4, Sox2 und Mein C führt häufig dazu, dass mütterliche Transkripte innerhalb des Dlk1-Dio3 Cluster- und DNA-Methylierung des ICR durch DNMT3A (nicht abgebildet). Der anschließende Fehlausdruck von Gtl2 und andere Dlk1-Dio3 Transkripte führt zu einem schlechten Einbau dieser iPSCs in chimäre Mäuse, die unter Verwendung des tetraploiden (4N) Komplementationsverfahrens hergestellt wurden. Es wurden keine „all iPSC“-Mäuse aus iPSCs mit schallgedämpftem . hergestellt Dlk1-Dio3. (B) Die Zugabe von Ascorbinsäure (Vitamin C) während des iPSC-Reprogrammierungsprozesses führt zur Aktivierung von Histonmarkierungen am IG-ICR, einschließlich H3K4me3, und zur Expression von Gtl2. Die Zugabe von Ascorbinsäure verhindert die Rekrutierung von DNMT3A (D3a) durch einen unbekannten Mechanismus. Diese iPSCs können zu „all iPSC“-Mäusen führen.

Prägung in adulten Stammzellen

Geprägte Gene wurden kürzlich mit dem Erhalt und der Funktion von adulten Stammzellpopulationen in Verbindung gebracht. Eine transgene Reporter-Mauslinie für die väterlich exprimierte Peg3 Gen hat gezeigt, dass Peg3 die Expression bei Erwachsenen ist auf Stammzell-/Vorläuferpopulationen in einer Vielzahl von Geweben beschränkt, einschließlich Gehirn, Darm, Knochen, Muskeln und Haut (Besson et al., 2011). Die Erzeugung von Neurosphären, über ein in vitro Technik zur Isolierung und Amplifikation neuronaler Vorläufer, führte zu ∼100 % Peg3-positive Zellen nach einer einzigen Passage. Darüber hinaus ergaben Transplantationsexperimente in der Epidermis, dass übertragene Peg3-positive Zellen haben die Fähigkeit, sich innerhalb der follikulären Stammzellnische selbst zu erneuern und effektiv zu differenzieren. Diese Experimente legen nahe, dass Peg3 spielt in adulten Stammzellen eine funktionelle Rolle, wobei derzeit unklar ist, ob sich diese Rolle von der in der frühen Entwicklung beobachteten unterscheidet.

Das mütterlich ausgedrückte H19 Gen ist auch an der Erhaltung adulter hämatopoetischer Stammzellpopulationen (HSC) in der Maus beteiligt (Venkatraman et al., 2013). Bedingte mütterliche Löschung des H19/Igf2 ICR in HSCs verursachte eine reduzierte Expression von H19 und gesteigerter Ausdruck von Igf2, begleitet von einer Verringerung der Anzahl von Langzeit-HSZ, einer Zunahme von Kurzzeit-HSZ und insgesamt beeinträchtigtem hämatopoetischem Potenzial und Funktion. Darüber hinaus ist die mütterliche Löschung der H19/Igf2 ICR verursachte eine unangemessene Aktivierung des Igf2-Igf1r Stoffwechselweg über erhöhte Expression von Igf2 und verminderte Unterdrückung von Igf1r, die ein Ziel von . ist H19-abgeleitet miR-675. Dies führte zu einer durch FOXO3 vermittelten Hemmung des Ruhe-assoziierten Zellzyklusarrests, was letztendlich zur Aktivierung und Erschöpfung von Langzeit-HSZ führte.

Zusätzlich selektiver Verlust von Dlk1 Das Imprinting in neuralen Stammzellen (NSCs) der Maus und deren Nische hat sich als entscheidend für die postnatale Neurogenese erwiesen (Ferrón et al., 2011). Dlk1 ist ein membrangebundener Rezeptor für die Notch-Signalübertragung, der in den meisten Geweben postnatal herunterreguliert wird. Dlk1-Mäuse mit einem Mangel zeigen verringerte Pools von sich langsam teilenden NSCs, was zu einer Erschöpfung der Neuronen im erwachsenen Riechkolben führt. Interessanterweise exprimieren die NSCs und die umgebenden Astrozyten, die ihre Nische bilden, Dlk1 von beiden Allelen, wohingegen Dlk1 wird ansonsten ausschließlich vom väterlichen Allel exprimiert. Dieser koordinierte biallelische Ausdruck von Dlk1 unterstreicht die Bedeutung spezifischer Kontexte bei der geprägten Genregulation und unterstreicht die Bedeutung der Gendosierung für geprägte Gene.


Die Rolle genomischer Prägungen in der Plazentabiologie

Die genomische Prägung ist ein Prozess, bei dem vererbbare epigenetische Markierungen an einer Untergruppe von Genom-Loci geschlechtsspezifisch in elterlichen Gameten etabliert und dann in aufstrebenden Nachkommen erhalten werden. Diese Studie untersucht die wenig verstandene Funktion genomischer Prägungen in der Plazentabiologie. Genomische Prägungen sind für die Regulation der ursprungsspezifischen monoallelischen Expression von Clustern geprägter Gene verantwortlich. Die primäre epigenetische Markierung, die elterliche Allele an geprägten Loci unterscheidet, ist 5-Methylcytosin im Zusammenhang mit Cytosin-Guanin (CpG)-Dinukleotiden innerhalb unterschiedlich methylierter Domänen (DMDs). Das Dnmt1-Gen kodiert für die Erhaltungs-DNA-Methyltransferase, ein Enzym, das für die Replikation der CpG-Methylierung verantwortlich ist, die während des gesamten Prozesses der genomischen Prägung entscheidend ist. Die genetische Störung der eizellenspezifischen Isoform von Dnmt1 (Dnmt1o) führt zu einem teilweisen und weit verbreiteten Verlust der DMD-Methylierung während der Präimplantationsentwicklung und hat starke Auswirkungen auf die embryonale und extraembryonale Entwicklung. In dieser Dissertation wird die Morphologie von DNMT1o-defizienten Plazenten untersucht und ihre abnormen Phänotypen mit dem Verlust der Methylierung an bestimmten DMDs korreliert. Es wurde ein starker Zusammenhang zwischen dem Verlust der Methylierung an der Kcnq1-DMD und der Akkumulation von Trophoblast-Riesenzellen hergestellt. Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang zwischen dem Verlust der Methylierung an der Peg10-DMD und dem Verlust der fetalen Lebensfähigkeit und des plazentaren Labyrinthvolumens hergestellt. In Verbindung mit meiner Studie des Dnmt1Δ1o-Modells habe ich eine neuartige gezielte Deletion des geprägten Klf14-Gens entwickelt und festgestellt, dass sie sich auf das Plazentawachstum auswirkt. Meine Dissertation zeigt eindeutig, dass genomische Prägungen für die Plazentaentwicklung essentiell sind.


Epigenetik

Genomic Imprinting ist ein epigenetisches Phänomen, das dazu führt, dass Gene in einer Weise exprimiert werden, die für ihre Herkunftsfamilie spezifisch ist.

Erläuterung:

Die genomische Prägung ist eine Erbschaft aus mendelschen Grenzen. Viele Erbkrankheiten und die menschliche Entwicklung verstoßen gegen die Mendelschen Vererbungsgesetze. Diese Art der Vererbung wird in der Epigenetik untersucht. Die Epigenetik zeigt, dass die Genexpression komplexeren Veränderungen unterliegt als Modifikationen in der DNA-Sequenz. Es umfasst den Umwelteinfluss auf die Gameten vor der Empfängnis.

Die genetische Prägung ist ein Prozess, bei dem Gene durch DNA-Methylierung zum Schweigen gebracht werden. Das reprimierte Allel ist methyliert, während das aktive Allel unmethyliert bleibt. Genomic Imprinting tritt auf, wenn zwei Allele an einem Locus funktionell nicht äquivalent sind und wird als das primäre epigenetische Phänomen angesehen, das zur Manifestation des Parent-of-Origin-Effekts führen kann. Epigenetische Veränderungen können zu verschiedenen Zeiten im Leben durch Umweltfaktoren induziert werden.
Treten epigenetische Veränderungen in Spermien oder Eizellen auf, die zur Befruchtung führen, werden epigenetische Veränderungen an die Nachkommen vererbt.

Die Prägung ist ein dynamischer Prozess. Es muss möglich sein, Prägungen über jede Generation hinweg zu löschen und wiederherzustellen, damit Gene, die in einen Erwachsenen geprägt wurden, noch in den Nachkommen dieses Erwachsenen exprimiert werden können. Die Art der Prägung muss daher eher epigenetisch als von der DNA-Sequenz abhängig sein. Die genomische Prägung verwendet die normale epigenetische Maschinerie der Zelle, um die spezifische Expression der Eltern zu regulieren.

Es ist heute bekannt, dass es bei Mensch und Maus mindestens 80 geprägte Gene gibt, von denen viele am embryonalen und plazentaren Wachstum und der Entwicklung beteiligt sind. Formen der genetischen Prägung wurden in Pilzen, Pflanzen und Tieren nachgewiesen.

Antworten:

Epigenetik bezieht sich auf vererbbare Veränderungen unserer Genexpression, die unsere DNA nicht verändern.

Erläuterung:

Dies bedeutet, dass unser Phänotyp, was ausgedrückt wird, in irgendeiner Weise verändert wird, ohne unsere DNA aufgrund externer oder umweltbedingter Variablen zu verändern. Gene können unterschiedlich exprimiert oder stummgeschaltet oder gelesen werden, aber der zugrunde liegende DNA-Code bleibt gleich.

Diese epigenetischen Veränderungen können aufgrund von DNA-Methylierung, Histonmodifikation und RNA-assoziierter Stummschaltung auftreten.

DNA-Methylierung fügt der DNA eine Methylgruppe hinzu, die die Transkription verändert. Die Histonmodifikation funktioniert durch Hinzufügen einer Acetyl- oder Methylgruppe zu Lysin, das sich im Histon befindet. Nicht-kodierende RNAs, Antisense-RNA und RNA-Interferenz können auch die Expression verändern, indem sie eine Histonmodifikation, Methylierung und die Bildung von Heterochromatin verursachen. Alle diese im vorherigen Satz erwähnten Beispiele bringen Gene zum Schweigen.

Hier ist eine gute Seite der University of Utah und Nature hat auch eine ausgezeichnete Webseite zu diesem Thema.


Schau das Video: Was ist eigentlich Imprinting? Fragen Sie Peter Spork - Folge 22 (August 2022).