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Was ist einzigartig für die Vitamin-B-12-Gruppe?

Was ist einzigartig für die Vitamin-B-12-Gruppe?


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Ich habe versucht herauszufinden, was die Vitamin-B-Gruppe mit 8 Vitaminen wirklich groß macht. Chemisch sie haben unterschiedliche Strukturen. Löslichkeit: nicht nur Vitamine aus dieser Gruppe sind wasserlösliche Vitamine (auch Vitamin C). Funktion: Nicht nur diese Gruppe von Vitaminen sind Cofaktoren für Stoffwechselprozesse.

Was ist also der Grund für diese Gruppierung oder warum können wir andere Vitamine nicht in diese Gruppe aufnehmen? Und wofür steht der Buchstabe B?


Die allgemeine wissenschaftliche Überzeugung um 1900 war, dass die einzigen Nahrungsbestandteile, die zur Unterstützung des Lebens benötigt werden, Protein, Fette, Kohlenhydrate und Salze waren.[1] Im Jahr 1912 berichtete Hopkins über Experimente, die zeigten, dass „akzessorische Faktoren“ notwendig zu sein schienen.[1] Im Jahr 1916 wurden einige der Faktoren in der Veröffentlichung "The Relation of the Unidentified Dietary Factors, the Fat-Soluble A, and Water-Soluble B, of the Diät to the Growth Promoting Properties of Milk" beschrieben.[2] Der Titel selbst bezeichnet zwei Faktoren als A und B. Das Fehlen von Faktor A schien mit verschiedenen Problemen insbesondere mit den Augen verbunden zu sein, und Faktor B mit einem Beriberi-ähnlichen Zustand. Bald wurde ein weiterer Faktor gefunden, der mit Skorbut in Verbindung gebracht wurde. Im Jahr 1920 hatte die Literatur eine Verwirrung der verwendeten Terminologie, und Drummond schlug unter Verwendung einer Variante von Funks Wort vor:

dass die Substanzen als Vitamin A, B, C usw. bezeichnet werden. Dieses vereinfachte Schema sollte ausreichend sein, bis die Faktoren isoliert und ihre wahre Natur identifiziert sind.[3]

Erst später wurden die Faktoren gut charakterisiert. Es wurde bekannt, dass Vitamin B eine komplexe Mischung ist, und es dauerte Jahrzehnte, bis seine Bestandteile charakterisiert wurden. (Wikipedia) Als die Bestandteile von Vitamin B bekannt wurden, wurden Indizes zugewiesen. Einige der Indizes wurden Verbindungen zugeordnet, die sich später als nicht grundlegend und nicht wesentlich erwiesen haben und daher nicht mehr verwendet werden. Vitamin B12 Die Charakterisierung hat besonders lange gedauert. (Wikipedia)

Die Vitamine sind mittlerweile gut verstanden und jedes hat einen spezifischen Namen, der nichts mit dem Vitamin-Benennungsschema zu tun hat, dennoch wird die Vitamin-Terminologie weiterhin verwendet, da sie für Menschen mit vielen verschiedenen technischen Kenntnissen bekannt und nützlich ist. Die Bedeutung des Namens der B-Gruppe von Vitaminen besteht darin, dass "B" im Alphabet auf "A" folgt und "C" vorangeht, und die Entdeckungsgeschichte ist immer noch in den von uns verwendeten Namen eingebettet.

[1] Hopkins FG. Fütterungsexperimente zur Veranschaulichung der Bedeutung akzessorischer Faktoren in einer normalen Ernährung. J Physiol. 1912 15. Juli; 44(5-6):425-60. doi: 10.1113/jphysiol.1912.sp001524. PMID: 16993143; PMCID: PMC1512834.

[2] EV McCollum, N. Simmonds, W. Pitz. Die Beziehung der nicht identifizierten Ernährungsfaktoren, des fettlöslichen A und des wasserlöslichen B, der Ernährung zu den wachstumsfördernden Eigenschaften von Milch - Journal of Biological Chemistry, 1916

[3] Drummond JC. Die Nomenklatur der sogenannten Accessory Food Factors (Vitamine). Biochem J. 1920 Okt; 14(5): 660. doi: 10.1042/bj0140660. PMID: 16742922; PMCID: PMC1258930.


Laut PeaceHealth:

Der Vitamin B-Komplex bezieht sich auf alle bekannten essentiellen wasserlöslichen Vitamine außer Vitamin C.

Vitamin B galt früher als ein einzelner Nährstoff. Forscher entdeckten später, dass diese Extrakte mehrere Vitamine enthielten.

Jedes Mitglied des B-Komplexes hat eine einzigartige Struktur und erfüllt einzigartige Funktionen im menschlichen Körper. Vitamin B1, B2, B3 und Biotin sind an verschiedenen Aspekten der Energieproduktion beteiligt, Vitamin B6 ist essentiell für den Aminosäurestoffwechsel und Vitamin B12 und Folsäure erleichtern die für die Zellteilung erforderlichen Schritte.

Vitamin B hat also unterschiedliche Funktionen, aber die meisten scheinen am Stoffwechsel, insbesondere von Kohlenhydraten, beteiligt zu sein (Medical Libre Texts).


B steht für nichts. Ursprünglich wurden die Vitamine alphabetisch benannt, was auf Cornelia Kennedys Masterarbeit von 1916 zurückzuführen ist. Was B-Vitamine (und alle Vitamine) trennt, ist ihre Funktion. Die Funktion von B-Vitaminen liegt im Stoffwechsel und in bestimmten Stoffwechselzyklen, wie dem Zitronensäurezyklus.

Zitate: http://vc.bridgew.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1029&context=mahpls_fac https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4772032/


Was ist einzigartig für die Vitamin-B-12-Gruppe? - Biologie

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Quellen von Vitamin B12

Vitamin B12 gehört zu einer Gruppe wasserlöslicher Cobalaminverbindungen. Dies bedeutet, dass solche Vitamine in Wasser gelöst und durch das Gewebe transportiert, aber nicht im Körper selbst gespeichert werden können. Überraschenderweise gibt es keine Möglichkeit, dieses einzigartige Vitamin direkt im Körper herzustellen.

Eine gute Vitamin-B12-Quelle wird in der Regel aus tierischen Lebensmitteln gewonnen. Diese Lebensmittel fördern das mikrobielle Wachstum, das für die Produktion von Vitamin B12 verantwortlich ist. Hier sind einige der bekannten Vitamin-B12-Quellen gemäß den verschiedenen Diäten:

  • Nicht-vegetarische Quellen: Umfassen Fisch, Fleisch, Ei und Produkte auf Geflügelbasis.
  • Vegetarische Quellen: Produkte, die hauptsächlich aus Milch und Milchprodukten gewonnen werden.
  • Vegane Nahrungsquellen: Nahrungsmittel, die durch angereichertes Getreide und Nährhefe gewonnen werden.

Vitamin B2 (Ribolflavin)

Vitamin B2 ist ein bewährtes Antioxidans, es ist dafür bekannt, die Energie zu steigern, den gesunden Stoffwechsel zu verbessern und die Haut zu schützen.

Eines der essentiellen B-Vitamine, jede Zelle Ihres Körpers braucht B2.

Tatsächlich können die anderen B-Vitamine nicht funktionieren, wenn sie nicht in ausreichenden Mengen vorhanden sind.

In Bezug auf die Testosteronerhöhung ist B2 ein wichtiger Teil des Prozesses.

Es spielt eine entscheidende Rolle, indem es die 5-Alpha-Reduktase hemmt.

Dies ist ein Enzym, das in den Hoden Testosteron in DHT umwandelt.

Dies ist für eine Reihe von Körperfunktionen erforderlich, kann aber auch nachteilige Auswirkungen auf die Gesundheit haben, wenn es nicht aktiviert wird.

Quellen von Vitamin B2

Unsere Ernährung ist vollgepackt mit Vitamin B2, daher ist ein Mangel in der westlichen Welt selten.

Die meisten Blattgemüse, Eier, Pilze, Getreide, Sojabohnen sowie andere Milchprodukte, Mandeln und Bio-Fleisch enthalten es in guten Mengen.

Soll ich mit B2 ergänzen?

Wie bei Vitamin B1 ist es sehr unwahrscheinlich, dass die Einnahme von B2 in Form von Nahrungsergänzungsmitteln einen wirklichen Einfluss auf Ihre Testosteronproduktion hat, es sei denn, Ihre Ernährung ist wirklich schlecht.


Vitamin B12: eine abstimmbare, langwellige, lichtempfindliche Plattform zur Einführung von therapeutischen Wirkstoffen

Auf Licht ansprechende Wirkstoffe versprechen eine zielgerichtete Therapie, deren Vorteile (i) verlängerte Wirkung an der Zielstelle, (ii) insgesamt reduzierte systemische Dosierung, (iii) reduzierte Nebenwirkungen und (iv) lokalisierte Abgabe mehrerer Wirkstoffe umfassen. Obwohl über photoaktivierte Prodrugs berichtet wurde, benötigen diese Spezies im Allgemeinen kurze Wellenlängen (< 450 nm) zur Aktivierung. Die maximale Gewebedurchdringung durch Licht tritt jedoch innerhalb des "optischen Fensters des Gewebes" (600-900 nm) weit über den Wellenlängenbereich der meisten existierenden photospaltbaren funktionellen Gruppen hinaus auf. Da die Multidrug-Therapie außerdem vielversprechend für die Behandlung komplexer Krankheiten ist, von Krebs bis hin zu neurologischen Störungen, würde die Kontrolle der Wirkung mehrerer Medikamente durch Wellenlängenmodulation eine Eigenschaft nutzen, die für Licht einzigartig ist. Die Unterscheidung zwischen existierenden photoresponsiven Einheiten hat sich jedoch bisher als begrenzt erwiesen. Wir haben eine durch Vitamin B12/Licht unterstützte Strategie zur Kontrolle der Arzneimittelwirkung mit rotem, dunkelrotem und NIR-Licht entwickelt. Die Technologie basiert auf einer durch Licht ausgelösten Reaktion, die von einer Untergruppe von B12-Derivaten gezeigt wird: Alkyl-cob(III)alamine erleiden eine Photohomolyse der C-Co(III)-Bindung. Die C-Co(III)-Bindung ist schwach (<30 kcal/mol), und daher induzieren alle vom Corrinring absorbierten Wellenlängen (330-580 nm) eine Photospaltung. Außerdem wird durch Anhängen von Fluorophoren an den Corrinring Licht mit langer Wellenlänge (> 600 nm) leicht eingefangen und verwendet, um den Co-angehängten Liganden (z. B. ein Arzneimittel) von B12 zu trennen. Folglich ist es nun möglich, die Wellenlänge der Homolyse durch einfaches Installieren einer Fluoreszenzantenne mit den gewünschten photophysikalischen Eigenschaften vorab zuzuweisen. Die dieser Strategie innewohnende Wellenlängenformbarkeit wurde genutzt, um photoresponsive Verbindungen zu konstruieren, die verschiedene Wirkstoffe durch einfaches Modulieren der Wellenlänge der Beleuchtung freisetzen. Darüber hinaus wurden diese Phototherapeutika auf der Oberfläche und im Inneren von Zellen, wie Erythrozyten oder neuralen Stammzellen, installiert und bei Exposition mit der entsprechenden Wellenlänge freigesetzt. Wir haben gezeigt, dass zytotoxische Mittel wie Doxorubicin, entzündungshemmende Mittel wie Dexamethason und anti- und provaskuläre Mittel leicht als biologisch aktive Mittel aus zellulären Vehikeln freigesetzt werden. Wir haben auch gezeigt, dass das Konzept der Phototherapeutika des "optischen Fensters des Gewebes" nicht nur auf Prodrugs beschränkt ist. Stammzellen haben beispielsweise im Bereich der regenerativen Medizin große Beachtung gefunden. Hydrogele dienen als Gerüste für das Wachstum und die Differenzierung von Stammzellen. Wir haben gezeigt, dass die Bildung von Hydrogelen in Gegenwart von Zellen mit geeignet gestalteten Alkyl-cob(III)alaminen und langwelligem Licht ausgelöst werden kann. Die potenziellen Anwendungen von Phototherapeutika sind breit gefächert und umfassen die Wirkstoffabgabe für eine Vielzahl von Indikationen, Tissue Engineering und Chirurgie.

Figuren

Fotochirurgie im 24. Jahrhundert?…

Fotochirurgie im 24. Jahrhundert? Wellenlängenmodulierte Beleuchtung an der Basis des Gehirns…

Lichtinduzierte (650 nm) Translokation von…

Lichtinduzierte (650 nm) Translokation von BODIPY 650 in HeLa-Zellen. (a) KÖRPER – Cbl, 7,…

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Lichtgetriggertes cAMP-Cbl ( 6 )-vermittelte Umlagerung des Aktinzytoskeletts in REF52-Zellen. Zellen…

Selbstmontage eines funktionalen lichtempfindlichen…

Selbstorganisation eines funktionellen lichtresponsiven Arrays zur Wirkstofffreisetzung auf der Oberfläche von Erythrozyten.…

Wirkung der Lichtauslösung…

Einfluss der durch Licht ausgelösten Freisetzung von Medikamenten aus Erythrozytenträgern auf co-inkubierte Zellen.…

Lichtgesteuerte Gelierung von (a) Acrylamid…

Lichtgetriggerte Gelierung von (a) Acrylamid und Bis-(acrylamid) oder (b) PEG-Monoacrylat und PEG-Diacrylat in…

Struktur von Vitamin B 12…

Struktur von Vitamin B 12 (R = CN, CH 3 , Adenosyl), 1,…

Photohomolyse von 14 oder 15…

Photohomolyse von 14 oder 15 bei Wellenlängen von 520 bzw. 660 nm erzeugt…

Wellenlängenunterscheidbare photoresponsive Einheiten 3–5

Wellenlängenunterscheidbare photoresponsive Einheiten 3–5

Cbl-Linked cAMP (6), BODIPY (7),…

Cbl-verknüpftes cAMP (6), BODIPY (7) und Dox (8)a ein Photolyse erzeugt eine Membran…

Photohomolyse von Fluorophor-Cbl-Konjugaten, bei denen…

Photohomolyse von Fluorophoren-Cbl-Konjugaten, bei denen die Fluorophore als Antennen dienen, um 546…

Photohomolyse (520 nm) von 14…

Photohomolyse (520 nm) von 14 wird durch Filter beeinträchtigt, die Hauttypen nachahmen, die…

Wirkstoff-Cbl-Lipid-Konjugate (16-18) und lipidierte…

Wirkstoff-Cbl-Lipid-Konjugate (16-18) und lipidierte Fluorophore (19-22) Selbstorganisation auf der Oberfläche von Erythrozyten…


Unique B-12 - 90 Vegetarische Tabletten

Einnahme von Unique B-12 von Dee Cee Laboratories zur Erholung nach der Operation.

Beschreibung

Unique B-12 90 Vegetarische Tabletten von Dee Cee Laboratories&sbquo Inc.® wurde entwickelt, um Sie mit Vitamin B-12&sbquo B-6&sbquo Folsäure&sbquo und Biotin zu versorgen, um das Nerven- und Herz-Kreislauf-System zu unterstützen.

Die meisten Vitamine der B-Komplex-Gruppe sind an der Nahrungssynthese beteiligt und auch die Energiegewinnung B-12 ist Teil dieses Prozesses. Neben der Energieproduktion kann Vitamin B-12 auch bei der Produktion von roten Blutkörperchen und Nervengewebe helfen. Das Supplement von Dee Cee Laboratories&sbquo Inc.® kombiniert die Vorteile von B-12&sbquo B-6&sbquo Folsäure&sbquo und Biotin für Top-Wellness.

Studien zeigen, dass B-12 bei Einnahme mit Folsäure&sbquo dazu beitragen kann, einen gesunden Homocysteinspiegel im normalen Bereich zu unterstützen. Vitamin B-12 kann auch dazu beitragen, gesunde Nervenzellen zu erhalten und die Produktion von DNA und die Synthese von Fetten und Proteinen zu unterstützen. Vitamin B-6 oder Pyridoxin, das in dieser Ergänzung enthalten ist, können für die Funktion des kardiovaskulären, Verdauungs-, Immun-, Muskel- und Nervensystems nützlich sein. Es kann auch die Entwicklung und Funktion des Gehirns unterstützen.

Vitamin B-6 kann an der Produktion von Melatonin beteiligt sein, dem Hormon, das die innere Uhr steuert. Zu den Vorteilen von B-6 gehören die Vorbeugung und Linderung von Mangelerscheinungen. Folsäure, eine Art von B-Vitamin, könnte bei der Produktion von roten Blutkörperchen helfen.

Biotin in Unique B-12 90 Vegetarische Tabletten von Dee Cee Laboratories&sbquo Inc.® kann auch bei brüchigen Nägeln helfen.

Diese Aussagen wurden nicht von der Food and Drug Administration (FDA) bewertet. Diese Produkte sind nicht zur Diagnose, Behandlung oder Heilung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen bestimmt. Bitte konsultieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie mit einem Sport- oder Nahrungsergänzungsprogramm beginnen oder bevor Sie diese oder andere Produkte während der Schwangerschaft verwenden oder wenn Sie eine ernsthafte Erkrankung haben.

Zutaten

Vitamin B-6
(als Pyridoxin HCl) 5 mg 250%
Folsäure 400 mcg 100%
Vitamin B-12
(als Methylcobalamin) 1000 mcg 16&sbquo666%
Biotin 25 mcg 8,3%

Andere Bestandteile: Mannitol&sbquo natürliches Kirscharoma&sbquo Gemüsestearinsäure&sbquo Gemüsezellulose&sbquo L-Ascorbinsäure&sbquo Gemüsemagnesiumstearat&sbquo Kieselsäure&sbquo Stevia.

Dosierung

Als Nahrungsergänzung&sbquo 1 oder 2 Tabletten täglich einnehmen&sbquo Tabletten unter der Zunge zergehen lassen.


Nein, Sie können B12 nicht überdosieren

Es ist höchst unwahrscheinlich, dass jemand zu viel Vitamin B12 zu sich nimmt, sagt Natalie Allen, RD, eine klinische Assistenzprofessorin für biomedizinische Wissenschaften an der Missouri State University.

Das Institute of Medicine hat keine tolerierbare obere Aufnahmemenge von B12 festgelegt, da Studien keine negativen Auswirkungen auf die Gesundheit bei einer übermäßigen Einnahme von B12 durch Nahrung oder Nahrungsergänzungsmittel zeigen.

Medizinischer Begriff: Eine tolerierbare obere Aufnahmemenge ist die höchste Menge an Nährstoffen, die für die Mehrheit der Menschen keine negativen Auswirkungen auf die Gesundheit hat.

Vitamin B12 ist ein wasserlösliches Vitamin, das heißt, es löst sich in Wasser auf und wird schnell vom Körper aufgenommen. Es wird in der Leber gespeichert und alles, was Ihr Körper nicht verbraucht, wird über den Urin ausgeschieden, sagt Allen. Selbst in hohen Dosen kann Ihr Körper nur einen Bruchteil der B12-Nahrungsergänzungsmittel aufnehmen. Zum Beispiel nimmt eine gesunde Person, die 500 mcg orales B12-Präparat einnimmt, nur etwa 10 mcg auf.

Obwohl es ungewöhnlich ist, ist es möglich, bei einem Bluttest erhöhte B12-Werte zu haben, sagt Sheri Vettel, eine registrierte Diätassistentin (RDN) beim Institut für integrative Ernährung.

Ein Serum-B12-Spiegel zwischen 300 pg/ml und 900 pg/ml gilt als normal und Werte über 900 pg/ml als hoch.

Erhöhte B12-Werte könnten auf bestimmte gesundheitliche Bedenken hinweisen, sagt Vettel, darunter:

Wenn Sie einen erhöhten B12-Spiegel haben, kann Ihr Arzt andere Tests durchführen, um die zugrunde liegende Ursache zu bestimmen.


Inhalt

Vitamin B12, C63h88ConN14Ö14P, ist das komplexeste aller bekannten Vitamine. Seine chemische Struktur war 1956 von der Forschungsgruppe von Dorothy Hodgkin (Oxford University) in Zusammenarbeit mit Kenneth N. Trueblood an der UCLA und John G. White an der Princeton University durch Röntgenkristallstrukturanalyse bestimmt worden. [24] [25] Kern des Moleküls ist die Corrinstruktur, ein stickstoffhaltiges vierzähniges Ligandensystem. [Anm. 1] Diese ist biogenetisch mit Porphyrinen und Chlorophyllen verwandt, unterscheidet sich aber in wichtigen Punkten von ihnen: Dem Kohlenstoffgerüst fehlt einer der vier meso-Kohlenstoffatome zwischen den Fünfringen, zwei Ringe (A und D, Abb. 1) sind direkt durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung verbunden. Das Corrin-Chromophorsystem ist somit nichtzyklisch und dehnt sich nur über drei meso-Positionen aus, wobei drei vinyloge Amidineinheiten eingebaut werden. An der Peripherie des makrocyclischen Rings sind acht Methylgruppen und vier Propion- und drei Essigsäureseitenketten aufgereiht. Neun Kohlenstoffatome an der Corrinperipherie sind chirogene Zentren. Der vierzähnige, einbasige Corrin-Ligand ist äquatorial koordiniert mit einem dreiwertigen Kobalt-Ion, das zwei zusätzliche axiale Liganden trägt. [Anmerkung 2]

Mehrere natürliche Varianten des B12 Es existieren Strukturen, die sich in diesen axialen Liganden unterscheiden. Im Vitamin selbst trägt das Kobalt auf der Oberseite der Corrinebene (Cyanocobalamin) eine Cyanogruppe und auf der anderen eine Nukleotidschleife.Diese Schleife ist an ihrem anderen Ende mit der peripheren Propionsäureamidgruppe an Ring D verbunden und besteht aus Strukturelementen, die von Aminopropanol, Phosphat, Ribose und 5,6-Dimethylbenzimidazol abgeleitet sind. Eines der Stickstoffatome des Imidazolrings ist axial an das Cobalt koordiniert, die Nukleotidschleife bildet somit einen neunzehngliedrigen Ring. Alle Carboxylgruppen der Seitenkette sind Amide.

Cobyrinsäure, eines der natürlichen Derivate von Vitamin B12, [26] fehlt je nach Art der beiden axialen Liganden die Nukleotidschleife, stattdessen zeigt es seine Propionsäurefunktion am Ring D als Carboxylat (wie in Abb. 1) oder als Carbonsäure (mit zwei Cyanidliganden an Cobalt) .

Die Struktur von Vitamin B12 war der erste niedermolekulare Naturstoff, der durch Röntgenanalyse und nicht durch chemischen Abbau bestimmt wurde. Während die Struktur dieses neuartigen komplexen Biomoleküls bekannt war, blieb seine Chemie jedoch im Wesentlichen unbekannt. Die Erforschung dieser Chemie wurde zu einer der Aufgaben der chemischen Synthese des Vitamins. [12] : 1411 [18] : 1488-1489 [27] : 275 In den 1960er Jahren war die Synthese einer so außergewöhnlich komplexen und einzigartigen Struktur die größte Herausforderung an der Spitze der Forschung in der organischen Naturstoffsynthese. [17] : 27-28 [1] : 519-521

Bereits 1960 hatte die Forschungsgruppe des Biochemikers Konrad Bernhauer in Stuttgart Vitamin B . rekonstituiert12 aus einem seiner natürlich vorkommenden Derivate, Cobyrinsäure, [26] durch schrittweisen Aufbau der Nukleotidschleife des Vitamins. [Anmerkung 4] Bei dieser Arbeit handelte es sich um eine Teilsynthese von Vitamin B12 aus einem Naturprodukt mit allen Strukturelementen von Vitamin B12 außer der Nukleotidschleife. Daher wurde Cobyrinsäure als Zielmolekül für eine Totalsynthese von Vitamin B . gewählt12. [6] : 183-184 [1] : 521 [8] : 367-368

Kooperationen [3] : 1456 [17] [30] : 302-313 von Forschungsgruppen in Harvard und an der ETH führten zu zwei Cobyrinsäure-Synthesen, beide gleichzeitig 1972, [31] [32] eine in Harvard [3] , und der andere an der ETH. [10] [11] [12] Eine „kompetitive Zusammenarbeit“ [17] : 30 [33] : 626 dieser Größe, an der 103 Doktoranden und Postdoktoranden für insgesamt fast 177 Mannjahre beteiligt waren, [13] : 9- 10 ist bisher einzigartig in der Geschichte der organischen Synthese. [4] ( 0:36:25-0:37:37 ) Die beiden Synthesen sind chemisch eng miteinander verflochten, [18] : 1571, unterscheiden sich jedoch grundsätzlich in der Konstruktion des zentralen makrozyklischen Corrin-Ligandensystems. Beide Strategien orientieren sich an zwei an der ETH entwickelten Modell-Corrin-Synthesen. [8] [18] : 1496,1499 [34] : 71-72 Die erste, 1964 veröffentlichte, [28] erreichte den Aufbau des Corrin-Chromophors durch die Kombination einer AD-Komponente mit einer BC-Komponente über Iminoester/Enamin- C,C-Kondensationen, wobei der endgültige Corrin-Ringschluss zwischen den Ringen A und B erreicht wird. [35] Die zweite Modellsynthese, veröffentlicht 1969, [36] untersuchte einen neuartigen photochemischen Cycloisomerisierungsprozess zur Bildung der direkten A/D-Ringverbindung als abschließender Corrin-Ring-Verschluss zwischen den Ringen A und D. [37]

Der A/B-Ansatz zur Synthese von Cobyrinsäure wurde 1972 in Harvard gemeinsam verfolgt und vollendet. Es kombinierte eine bicyclische Harvard AD-Komponente mit einer ETH BC-Komponente und schloss den makrocyclischen Corrinring zwischen den Ringen A und B. [3] : 145,176 [4] ( 0:36:25-0:37:37 ) Das A Der /D-Ansatz der Synthese, an der ETH durchgeführt und zeitgleich mit dem A/B-Ansatz ebenfalls 1972 abgeschlossen, fügt der BC-Komponente des A/B-Ansatzes sukzessive die Ringe D und A hinzu und erreicht den Corrin-Ringschluss zwischen Ringe A und D. [10] [11] [12] Die Wege der beiden Synthesen trafen in einem gemeinsamen Corrinoid-Intermediat zusammen. [11] : 519 [38] : 172 Die letzten Schritte von diesem Intermediat zur Cobyrinsäure wurden in den beiden Labors wiederum kollaborativ durchgeführt, wobei jede Gruppe mit jeweils eigenen Materialien arbeitete. [17] : 33 [18] : 1567

Die Anfänge Bearbeiten

Woodward und Eschenmoser starteten das Projekt einer chemischen Synthese von Vitamin B12 unabhängig voneinander. Die ETH-Gruppe begann im Dezember 1959 mit einer Modellstudie zur Synthese eines Corrin-Ligandensystems. [18] : 1501 Im August 1961, [17] : 29 [13] : 7 begann die Harvard-Gruppe den Aufbau des B12 Struktur direkt durch das Zielen auf den komplexesten Teil des B12 Molekül, die "westliche Hälfte" [1] : 539, die die direkte Verbindung zwischen den Ringen A und D (die A-D-Komponente) enthält. Bereits im Oktober 1960, [17] : 29 [13] : 7 [39] : 67 hatte die ETH-Gruppe mit der Synthese einer Ring-B-Vorstufe von Vitamin B . begonnen12.

Zu Beginn [40] ging es in Harvard schnell voran, bis ein unerwarteter stereochemischer Verlauf eines zentralen Ringbildungsschrittes das Projekt unterbrach. [41] [17] : 29 Woodwards Erkenntnis des stereochemischen Rätsels, das durch das irritierende Verhalten eines seiner sorgfältig geplanten Syntheseschritte ans Licht kam, wurde nach seinen eigenen Schriften [41] Teil der Entwicklungen, die zum Orbital führten Symmetrie Regeln.

Nach 1965 setzte die Harvard-Gruppe die Arbeit an einer A-D-Komponente entlang eines modifizierten Plans fort, wobei (−)-Campher [42] als Quelle für den Ring D verwendet wurde. [17] : 29 [18] : 1556

Kräfte bündeln: der A/B-Ansatz zur Synthese von Cobyrinsäure Bearbeiten

1964 gelang der ETH-Gruppe die erste Corrin-Modellsynthese [28] [27] : 275 und auch die Herstellung einer Ring-B-Vorstufe als Teil einer Konstruktion des B12 Molekül selbst. [39] [43] Da sich die unabhängigen Fortschritte der beiden Gruppen in Richtung ihres langfristigen Ziels so deutlich ergänzten, beschlossen Woodward und Eschenmoser 1965 [18] : 1497 [17] : 30, ihre Kräfte zu bündeln und fortan die Projekt eines B12 Synthese kollaborativ, wobei die Strategie des Ligandenaufbaus (Ringkopplung von Komponenten) des ETH-Modellsystems geplant werden soll. [2] : 283 [18] : 1555-1574

Bis 1966 war es der ETH-Gruppe gelungen, die B-C-Komponente ("östliche Hälfte" [1] : 539 ) zu synthetisieren, indem sie ihre Ring-B-Vorstufe an die Ring-C-Vorstufe koppelten. [18] : 1557 Letzteres wurde auch in Harvard aus (−)-Campher nach einer Strategie hergestellt, die bereits 1961 von A. Pelter und JW Cornforth entwickelt und angewendet wurde. [Anm. 6] An der ETH die Synthese der BC-Komponente betraf die Umsetzung der C,C-Kondensationsreaktion über Sulfidkontraktion. Diese neu entwickelte Methode erwies sich als allgemeine Lösung für das Problem, die charakteristischen Strukturelemente des Corrin-Chromophors aufzubauen, die vinylogen Amidinsysteme, die die vier peripheren Ringe verbrücken. [18] : 1499

Anfang 1967 gelang der Harvard-Gruppe die Synthese der Modell-A-D-Komponente [Anm. 7] mit undifferenzierter f-Seitenkette, die wie alle anderen Seitenketten eine Methylesterfunktion trägt. [18] : 1557 Von da an tauschten die beiden Gruppen systematisch Proben ihrer jeweiligen Hälften der corrinoiden Zielstruktur aus. [17] : 30-31 [18] : 1561 [32] : 17 Bis 1970 hatten sie die undifferenzierte AD-Komponente von Harvard mit der BC-Komponente von ETH verbunden, wodurch Dicyano-Cobalt(III)-5,15-bisnor-heptamethyl . hergestellt wurde -cobyrinat 1 (Abb. 4). [Anmerkung 2] Die ETH-Gruppe identifizierte dieses vollsynthetische Corrinoid-Zwischenprodukt im direkten Vergleich mit einer aus natürlichem Vitamin B . hergestellten Probe12. [2] : 301-303 [18] : 1563

In dieser fortgeschrittenen Modellstudie wurden Reaktionsbedingungen für die anspruchsvollen Prozesse der C/D-Kupplung und der A/B-Cyclisierung mittels Sulfidkontraktionsmethode ermittelt. Diejenigen für die C/D-Kopplung wurden in beiden Labors erfolgreich erforscht, die überlegenen Bedingungen waren die in Harvard, [2] : 290-292 [18] : 1562, während die Methode für den A/B-Ringschluss über eine intramolekulare Version der Sulfidkontraktion [46] [36] [47] wurde an der ETH entwickelt. [2] : 297-299 [48] [18] : 1562-1564 Später wurde in Harvard gezeigt, dass der A/B-Ringschluss auch durch Thio-Iminoester/Enamin-Kondensation. [2] : 299-300 [18] : 1564

Anfang 1971 hatte die Harvard-Gruppe die Synthese der letzten A-D-Komponente [Anm 2 in Abb. 4 siehe auch Abb. 3). [3] : 153-157 Der A/D-Teil des B12 Struktur enthält den konstitutionell und konfigurativ kompliziertesten Teil des Vitaminmoleküls seine Synthese gilt als die Apotheose der Woodwardschen Kunst der Naturstoff-Totalsynthese. [11] : 519 [12] : 1413 [18] : 1564 [33] : 626

Der alternative Ansatz zur Cobyrinsäure-Synthese Bearbeiten

Bereits 1966, [37] : 1946 hatte die ETH-Gruppe begonnen, erneut in einem Modellsystem eine alternative Strategie der Corrinsynthese zu erforschen, bei der der Corrinring zwischen den Ringen A und D geschlossen wird. Das Projekt war inspiriert durch die denkbare Existenz eines bisher unbekannten Bond-Reorganisationsprozesses. [37] : 1943-1946 Dies würde – falls vorhanden – den Aufbau von Cobyrinsäure aus einem einzigen Ausgangsmaterial ermöglichen. [6] : 185 [8] : 392.394-395 [33] Wichtig ist, dass der hypothetische Prozess, der so interpretiert wird, dass er zwei sequentielle Umlagerungen impliziert, offiziell von den neuen Reaktivitätsklassifikationen sigmatroper Umlagerungen und Elektrocyclisierungen von Woodward und Hoffmann . abgedeckt wird im Kontext ihrer Orbitalsymmetrieregeln! [8] : 395-397,399 [11] : 521 [49] [18] : 1571-1572

Bis Mai 1968, [18] : 1555 hatte die ETH-Gruppe in einer Modellstudie gezeigt, dass der angestrebte Prozess, eine photochemische A/D-seco-Corrinat→Corrinat-Cycloisomerisierung, tatsächlich existiert. Dieser Prozess verläuft zunächst mit dem Pd-Komplex, aber überhaupt nicht mit entsprechenden Ni(II)- oder Cobalt(III)-A/D-Seco-Corrinat-Komplexen. [36] [50] : 21-22 Sie verlief auch in Komplexen von Metallionen wie Zink und anderen photochemisch inerten und lose gebundenen Metallionen reibungslos. [8] : 400-404 [12] : 1414 Diese konnten nach Ringschluss leicht durch Kobalt ersetzt werden. [8] : 404 Diese Entdeckungen öffneten die Tür zu dem, was schließlich zum photochemischen A/D-Ansatz der Cobyrinsäuresynthese wurde. [7] : 31 [9] : 72-74 [37] : 1948-1959

Ab Herbst 1969 [51] : 23 mit der BC-Komponente des A/B-Ansatzes und einer Ring-D-Vorstufe, die aus dem Enantiomer des Ausgangsmaterials zur Ring-B-Vorstufe hergestellt wurde, benötigte der Doktorand Walter Fuhrer [ 51] weniger als eineinhalb Jahre [17] : 32, um das photochemische Modell der Corrinsynthese in eine Synthese von Dicyano-cobalt(III)-5,15-bisnor-a,b,d,e,g-pentamethyl- Kobyrinat-c-N, N-dimethylamid-f-nitril 2 (Abb. 4), das gemeinsame Corrinoid-Zwischenprodukt auf dem Weg zur Cobyrinsäure. In Harvard das gleiche Zwischenprodukt 2 wurde etwa zur gleichen Zeit durch Kopplung der Ring-D-differenzierten Harvard AD-Komponente (verfügbar im Frühjahr 1971 [18] : 1564 Fußnote 54a [3] : 153-157 ) mit der ETH BC-Komponente unter Anwendung der früher entwickelten Kondensationsverfahren erhalten unter Verwendung der undifferenzierten AD-Komponente. [1] : 544-547 [2] : 285-300

So wurden im Frühjahr 1971, [33] : 634 zwei verschiedene Wege zu einem gemeinsamen Corrinoid-Zwischenprodukt 2 (Abb. 4) auf dem Weg zur Cobyrinsäure verfügbar geworden, einer mit 62 chemischen Schritten (Harvard/ETH A/B-Ansatz), der andere 42 (ETH A/D-Ansatz). In beiden Ansätzen weisen die vier peripheren Ringe, die von enantiomerenreinen Vorstufen abgeleitet sind, den richtigen Sinn für chiral auf, wodurch wichtige stereochemische Probleme beim Aufbau des Ligandensystems umgangen werden. [1] : 520-521 [7] : 12-13 [11] : 521-522 Beim Aufbau der A/D-Verbindung durch die A/D-Secocorrin→Corrin-Cycloisomerisierung Bildung von zwei A/D-Diastereomeren musste gerechnet werden. Die Verwendung von Cadmium(II) als koordinierendem Metallion führte zu einer sehr hohen Diastereoselektivität [51] : 44-46 zugunsten des natürlichen A/D-trans-Isomer. [12] : 1414-1415

Sobald die Corrinstruktur durch einen der beiden Ansätze gebildet war, erwiesen sich die drei C-H-chirogenen Zentren an der Peripherie neben dem Chromophorsystem als besonders leicht für Epimerisierungen anfällig. [2] : 286 [9] : 88 [3] : 158 [4] ( 1:53:33-1:54:08 ) [18] : 1567 Dies erforderte eine Diastereomerentrennung nach den meisten chemischen Schritten in diesem fortgeschrittenes Stadium der Synthesen. Es war in der Tat ein Glück, dass gerade zu dieser Zeit die Technik der Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) in der analytischen Chemie entwickelt wurde. [52] HPLC wurde in beiden Labors zu einem unverzichtbaren Werkzeug [32] : 25 [9] : 88-89 [3] : 165 [4] ( 0:01:52-0:02:00,2:09:04- 2:09:32 ) seine Verwendung in der B12 Projekt, das von Jakob Schreiber an der ETH entwickelt wurde, [53] war die früheste Anwendung der Technik in der Naturstoffsynthese. [18] : 1566-1567 [38] : 190 [54]

Die gemeinsamen letzten Schritte Bearbeiten

Die endgültige Umwandlung des gemeinsamen Corrinoid-Zwischenprodukts 2 (Abb. 6) der beiden Ansätze in die Zielcobyrsäure erforderte die Einführung der beiden fehlenden Methylgruppen an den meso-Positionen des Corrin-Chromophors zwischen den Ringen A/B und C/D sowie die Umwandlung aller peripheren Carboxyl- Funktionen in ihre Amidform, mit Ausnahme des kritischen Carboxyls an der Ring-D f-Seitenkette (siehe Abb. 6). Diese Schritte wurden in beiden Laboratorien streng parallel kollaborativ untersucht, die Harvard-Gruppe mit Material, das über den A/B-Ansatz hergestellt wurde, die ETH-Gruppe, die mit dem photochemischen A/D-Ansatz hergestellt wurde. [17] : 33 [18] : 1567

Die erste entscheidende Identifizierung eines vollsynthetischen Zwischenprodukts auf dem Weg zur Cobyrinsäure erfolgte im Februar 1972 mit einer kristallinen Probe von vollsynthetischem Dicyan-cobalt(III)-hexamethyl-cobyrinat-f-amid 3 (Abb. 6 [Anm. 2] ), gefunden in allen Daten identisch mit einer kristallinen Relaisprobe aus Vitamin B12 durch Methanolyse zu Cobester 4, [Anm. 9] gefolgt von einer teilweisen Ammonolyse und Trennung der resultierenden Mischung. [55] : 44-45,126-143 [3] : 170 [57] : 46-47 Zu der Zeit, als Woodward die "Totalsynthese von Vitamin B12" auf der IUPAC-Konferenz in Neu-Delhi im Februar 1972, [3] : 177 die totalsynthetische Probe des f-Amids war eine, die an der ETH nach dem photochemischen A/D-Ansatz hergestellt worden war, [17] : 35 [58] : 148 [18] : 1569-1570 während die erste Probe synthetischer Cobyrinsäure, identifiziert mit natürlicher Cobyrinsäure, in Harvard durch partielle Synthese von B12-abgeleitetes F-Amid-Relaismaterial. [57] : 46-47 [3] : 171-176 Die Woodward/Eschenmoser-Leistung um diese Zeit war also genau genommen zwei formell Totalsynthesen der Cobyrinsäure sowie zwei formale Totalsynthesen des Vitamins. [57] : 46-47 [18] : 1569-1570

Im späteren Verlauf des Jahres 1972 wurden zwei kristalline Epimere des vollsynthetischen Dicyan-cobalt(III)-hexamethyl-cobyrinat-f-Amid 3, sowie zwei kristalline Epimere des vollsynthetischen f-Nitrils, die alle über beide Synthesewege hergestellt wurden, wurden chromatographisch und spektroskopisch stringent mit dem entsprechenden B . identifiziert12-abgeleitete Stoffe. [18] : 1570-1571 [55] : 181-197,206-221 [5] ( 0:21:13-0:46:32,0:51:45-0:52:49 ) [59] In Harvard, Cobyrinsäure wurde dann ebenfalls aus vollsynthetischem f-Amid hergestellt 3 nach dem A/B-Ansatz erstellt. [57] : 48-49 Schließlich wurde 1976 in Harvard [57] die vollsynthetische Cobyrinsäure in Vitamin B . umgewandelt12 über den von Konrad Bernhauer eingeschlagenen Weg. [Anmerkung 4]

Der Publikationsrekord Bearbeiten

In den fast 12 Jahren, die die beiden Gruppen brauchten, um ihr Ziel zu erreichen, berichteten sowohl Woodward als auch Eschenmoser regelmäßig in Vorträgen, die teilweise in gedruckter Form erschienen, über den Stand des Gemeinschaftsprojekts. Woodward diskutierte den A/B-Ansatz in 1968 [1] und 1971 [2] veröffentlichten Vorträgen, die in der Ankündigung der "Total Synthesis of Vitamin B12" in Neu-Delhi im Februar 1972 [3] : 177 erschienen 1973. [3] Diese Veröffentlichung und Vorträge mit dem gleichen Titel, die Woodward Ende des Jahres 1972 hielt [4] [5] beschränken sich auf die A/ B-Ansatz der Synthese und diskutieren nicht den ETH A/D-Ansatz.

Eschenmoser hatte die ETH-Beiträge zum A/B-Ansatz 1968 an der 22. Konferenz der Robert A. Welch Foundation in Houston [7] sowie in seiner 1970 erschienenen RSC Centenary Lecture "Roads to Corrins" von 1969 diskutiert. [8 ] Er präsentierte den photochemischen A/D-Ansatz der ETH zum B12 Synthese auf dem 23. IUPAC-Kongress in Boston 1971. [9] Die Zürcher Gruppe gab in zwei Vorträgen der Doktoranden Maag und Fuhrer beim Treffen der Schweizerischen Chemischen Gesellschaft die erfolgreiche Synthese von Cobyrinsäure durch den photochemischen A/D-Ansatz bekannt im April 1972 [10] Eschenmoser hielt einen Vortrag "Total Synthesis of Vitamin B12: the Photochemical Route" erstmals als Wilson Baker Lecture an der University of Bristol, Bristol/UK am 8. Mai 1972. [Anm. 10]

Da bis 1977 noch keine gemeinsame vollständige Veröffentlichung der Synthesen der Harvard- und ETH-Gruppen (angekündigt in [10] und erwartet in [11] ) erschienen war, [Anm. 12] wurde ein Artikel zur endgültigen Version des photochemischen A/D-Ansatzes bereits 1972 durchgeführt [10] [51] [55] [63] wurde 1977 in Science veröffentlicht. [12] [58] : 148 Dieser Artikel ist eine erweiterte englische Übersetzung eines bereits 1974 in Naturwissenschaften erschienenen Artikels, [11] basierend auf einem Vortrag von Eschenmoser am 21. Januar 1974 auf einer Sitzung der Zürcher Naturforschenden Gesellschaft. Vier Jahrzehnte später, im Jahr 2015, veröffentlichte derselbe Autor schließlich eine Serie von sechs vollständigen Veröffentlichungen, die die Arbeiten der ETH-Gruppe zur Corrin-Synthese beschreiben. [64] [18] [65] [66] [35] [37] Teil I der Serie enthält ein Kapitel mit dem Titel "The Final Phase of the Harvard/ETH Collaboration on the Synthesis of Vitamin B12", [18] : 1555-1574, in dem die Beiträge der ETH-Gruppe zu den gemeinsamen Arbeiten zur Synthese von Vitamin B12 zwischen 1965 und 1972 aufgezeichnet.

Die gesamte ETH-Arbeit ist in allen experimentellen Details in öffentlich zugänglichen Ph.D.-Dokumenten dokumentiert. Thesen, [39] [43] [60] [46] [61] [56] [62] [44] [48] [51] [55] [63] fast 1'900 Seiten, alle in deutscher Sprache.[67] Die Beiträge der 14 Postdoktoranden der ETH, die an den Synthesen von Cobyrinsäure beteiligt sind, sind meist in diese Dissertationen integriert. [12] : 1420 [64] : 1480 [13] : 12,38 Die detaillierte experimentelle Arbeit in Harvard wurde in Berichten der 77 beteiligten Postdoktoranden mit einem Gesamtumfang von über 3'000 Seiten dokumentiert. [13] : 9,38 [Anmerkung 11]

Repräsentative Übersichten der beiden Ansätze zur chemischen Synthese von Vitamin B12 wurden ausführlich veröffentlicht von AH Jackson und KM Smith, [45] T. Goto, [68] RV Stevens, [38] KC Nicolaou & EG Sorensen, [15] [19] zusammengefasst von J. Mulzer & D. Riether, [69] und GW Craig, [14] [33] neben vielen anderen Publikationen, in denen diese epochalen Synthesen diskutiert werden. [Anmerkung 13]

Beim A/B-Ansatz zur Cobyrinsäure wurde die Harvard AD-Komponente zwischen den Ringen D und C an die ETH BC-Komponente gekoppelt und dann zwischen den Ringen A und B zu einem Corrin geschlossen. Beide kritischen Schritte wurden von C, C-Kopplung über Sulfidkontraktion, ein neuer Reaktionstyp, der bei der Synthese der BC-Komponente an der ETH entwickelt wurde. Die A-D-Komponente wurde in Harvard aus einer Ring-A-Vorstufe (hergestellt aus achiralen Ausgangsmaterialien) und einer Ring-D-Vorstufe aus (−)-Campher synthetisiert. Eine Modell-AD-Komponente wurde verwendet, um die Kupplungsbedingungen zu untersuchen. Diese Komponente unterschied sich von der in der endgültigen Synthese verwendeten AD-Komponente dadurch, dass sie als funktionelle Gruppe an der Ring-Df-Seitenkette eine Methylestergruppe aufwies (wie alle anderen Seitenketten ) anstelle einer Nitrilgruppe.

Synthese der Ring-A-Vorstufe

Ausgangspunkt für die Synthese der Ring-A-Vorstufe war Methoxydimethyl-indol H-1 synthetisiert durch Kondensation der Schiffschen Base aus m-Anisidin und Acetoin. Reaktion mit dem Grignard-Reagens von Propargyliodid ergab racemisches Propargylindolenin Rennen-H-2 Ringschluss zum Aminoketon Rennen-H-3 wurde von BF3 und HgO in MeOH über Zwischenprodukt Rennen-H-2a (elektrophile Addition) mit den beiden Methylgruppen gezwungen in a cis-Beziehung sowohl aus kinetischen als auch aus thermodynamischen Gründen. [1] : 521-522

Aufspaltung des racemischen Aminoketons in die beiden Enantiomere. Reaktion von Rennen-H-3 mit (−)-Ethylisocyanat ermöglichte die Isolierung durch Kristallisation eines der beiden gebildeten diastereomeren Harnstoffderivate (das andere kristallisiert nicht). Behandlung von racemischem Keton Rennen-H-3 (oder von Mutterlaugen aus der vorherigen Kristallisation) mit (+)-Ethylisocyanat ergab das Enantiomer des ersten Harnstoffderivats. Die pyrolytische Zersetzung jedes dieser Harnstoffderivate führte zu enantiomerenreinen Aminoketonen, dem gewünschten (+)-H-3, und (−)-H-3. [1] : 524-525 Das "unnatürliche" (−)-Enantiomer (−)-H-3 wurde verwendet, um in verschiedenen späteren Schritten die absolute Konfiguration zu bestimmen, (−)-H-3 und daraus abgeleitete Enantio-Zwischenprodukte wurden als Modellverbindungen in explorativen Experimenten verwendet. [38] : 173 Woodward schrieb über das unnatürliche Enantiomer "unsere Erfahrung war so, dass dies die einzige Art von Modellstudie ist, die wir als völlig zuverlässig ansehen". [1] : 529

Bestimmung der absoluten Konfiguration von Ring-A-Vorläufer (+)-H-3. Für diese Bestimmung wird das linksdrehende ("unnatürliche") Enantiomer von Aminoketon (−)-H-3 wurde verwendet, um wertvolles Material zu sparen: Acylierung der Aminogruppe von (−)-H-3 mit Chloracetylchlorid, gefolgt von der Behandlung des Produkts H-3a mit Kalium T-Butoxid in T-Butanol, lieferte tetracyclisches Keto-Lactam H-3b. Sein Ketocarbonyl wurde durch Entschwefelung des Dithioketals von . in eine Methylengruppe umgewandelt H-3b mit Raney-Nickel zu Lactam H-3c. Die Zerstörung des aromatischen Rings durch Ozonolyse mit Verlust einer Carboxylfunktion durch spontane Decarboxylierung führte zur bicyclischen Lactam-Carbonsäure H-3d. Dieses Material wurde mit einem Produkt identifiziert H-3h abgeleitet von (+)-Campher, besitzt die gleiche Konstitution und die absolute Konfiguration wie in Formel gezeigt H-3d. [1] : 525-526

Das Material für diese Identifizierung von H-3d wurde aus (+)-Kampfer wie folgt synthetisiert: cis-Isoketopinsäure H-3e, erhalten aus (+)-Campher auf einem in der Literatur beschriebenen etablierten Weg, [70] wurde über die entsprechenden Chloride, Azide und Isocyanate in Methylurethan umgewandelt H-3f. Bei Behandlung mit Kalium T-Butoxid in T-Butanol und anschließend mit KOH, H-3f wurde umgewandelt in H-3h, eindeutig über die Zwischenstufe H-3g. Die Identität der beiden Proben von H-3d und H-3h die auf den beiden beschriebenen Wegen erhalten wurden, die absolute Konfiguration von (+)-H-3, das Enantiomer der Ring-A-Vorstufe. [1] : 525-526

Synthese der Ring-D-Vorstufe aus (-)-Campher

(−)-Campher wurde in α-Position der Carbonylgruppe zu Oxim nitrosiert H-4, Beckmann-Spaltung liefert über das entsprechende Nitril das Amid H-5. Hofmann-Abbau über ein intermediäres Amin und dessen Ringschluss führte zu Lactam H-6. Umwandlung seiner n-Nitroso-Derivat H-7 gab Diazoverbindung H-8. Thermische Zersetzung von H-8 induzierte Methylwanderung zu Cyclopenten H-9. Reduktion auf H-10 (LiAlH4), Oxidation (Chromsäure) zu Aldehyd H-11, Wittig-Reaktion (Carbomethoxymethylentriphenylphosphoran) zu H-12 und Hydrolyse der Estergruppe ergab schließlich trans-Carbonsäure H-13. [1] : 527-528 [Anmerkung 14]

Kopplung von Ring-A- und Ring-D-Vorstufen an "Pentacyclenon"

n-Acylierung von tricyclischen Aminoketonen (+)-H-3 mit dem Chlorid H-14 von Carbonsäure H-13 gab Amid H-15, die bei Behandlung mit Kalium T-Butoxid in T-Butanol stereoselektiv hergestelltes pentacyclisches Keto-Lactam H-16 über eine intramolekulare Michael-Reaktion, die die angegebenen Wasserstoffatome in trans-Beziehung zueinander dirigiert. In Erwartung der Birch-Reduktion des aromatischen Rings wurden Schutzgruppen für die beiden Carbonylfunktionen von H-16 benötigt, eine für die Keton-Carbonylgruppe als Ketal H-17, und das andere für das Lactamcarbonyl als hochempfindlichen Enolether H-20. Der letztgenannte Schutz wurde durch die Behandlung von erreicht H-17 mit Meerweinsalz (Triethyloxoniumtetrafluoroborat) zu Iminiumsalz H-18, gefolgt von der Umwandlung in Orthoamid H-19 (NaOMe/MeOH) und schließlich Austreiben eines Moleküls Methanol durch Erhitzen in Toluol. Birkenreduktion von H-20 (Lithium in flüssigem Ammoniak, T-Butanol, THF) liefert Tetraen H-21. Die Behandlung mit Säure unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen führte zunächst zu einem intermediären Dion mit der Doppelbindung in β,γ-Position, das sich im Dion in die konjugierte Position bewegte H-22, synchronisiert Pentacyclenon. [1] : 528-531 [14] : 5

Von „Pentacyclenon“ zu „Corrnorsteron“

Die Ethylenketal-Schutzgruppe in Pentacyclenon H-22 wurde in die Ketongruppe von umgewandelt H-23 durch säurekatalysierte Hydrolyse. [1] : 531 Das Dioxim entsteht hauptsächlich durch Reaktion von Diketon H-23 mit Hydroxylammoniumchlorid wurde regioselektiv (salpetrige Säure/Essigsäure) zum gewünschten Monooxim hydrolysiert H-24. Dies ist das Oxim der sterisch stärker gehinderten Ketongruppe, deren Stickstoffatom dazu bestimmt ist, der Stickstoff des Rings D des Zielmoleküls zu werden. Ausschlaggebend hierfür ist die Konfiguration an der Monoxim-Doppelbindung, wobei die Hydroxylgruppe die sterisch weniger besetzte behinderte Stellung. [1] : 532 Die C,C-Doppelbindungen sowohl des Cyclopenten- als auch des Cyclohexenon-Rings in H-24 wurden dann durch Ozonolyse (Ozon bei 80 °C in MeOH, Periodsäure) abgespalten und die gebildete Carboxylgruppe mit CH . verestert2n2) zu Diketon H-25. Eine intramolekulare Aldolkondensation der 1,5-Dicarbonyleinheit in MeOH mit Pyrrolidinacetat als Base, gefolgt von einer Tosylierung der Hydroxylgruppe des Oxims, lieferte das Cyclohexenon-Derivat H-26. Eine zweite Ozonolyse in nassem Methylacetat, gefolgt von einer Behandlung mit Periodsäure und CH2n2 gegeben H-27. Beckmann-Umlagerung (MeOH, Natriumpolystyrolsulfonat, 2 h, 170 °C) regioselektiv erzeugt [1] : 532 Lactam H-27a (nicht isoliert), das in einer Amin-Carbonyl-Kondensation → Aldol-Kondensationskaskade zum Tetracyclus weiterreagiert H-28, [1] : 533-534 genannt α-Corrnorsteron, was ihn als "Eckpfeiler" [1] : 534 bei der Synthese der gewünschten A-D-Komponente impliziert. [1] : 531-537

Diese Verbindung benötigte stark alkalische Bedingungen, um ihren Lactamring zu öffnen, aber es wurde entdeckt, dass ein ebenfalls aus der Reaktionsmischung isoliertes Nebenisomer β-Corrnorsteron H-29, geht diese Lactamringöffnung unter alkalischen Bedingungen mit großer Leichtigkeit ein. [1] : 536 Strukturell unterscheiden sich die beiden Isomere nur in der Orientierung der Propionsäure-Seitenkette am Ring A: Das β-Isomer hat die stabilere trans-Orientierung dieser Kette gegenüber der benachbarten Essigsäurekette, die nach Öffnung von . gebildet wird der Lactamring. Äquilibrierung von α-Corrnorsteron H-28 durch Erhitzen in starker Base, gefolgt von Ansäuern und Behandlung mit Diazomethan, führte zur Isolierung von reinem β-Corrnorsteron H-29 in 90 % Ausbeute. [1] : 537 Die korrekte absolute Konfiguration der sechs zusammenhängenden asymmetrischen Zentren in β-Corrnorsteron wurde durch eine Röntgenkristallstrukturanalyse von Brom-β-corrnorsteron [71] [1] : 529 mit der "unnatürlichen" Konfiguration bestätigt. [1] : 538 [14] : 8 [4] ( 0:49:20-0:50:42 )

Synthese der A-D-Komponente mit der Propionsäurefunktion am Ring D als Methoxycarbonylgruppe (Modell A-D-Komponente)

Behandlung von β-Corrnorsteron H-29 mit methanolischer HCl spaltete den Lactamring und erzeugte ein Enolether-Derivat namens Hesperimin [Anm. 15] H-30u. Ozonolyse zu Aldehyd H-32u, Reduktion der Aldehydgruppe mit NaBH4 in MeOH zum primären Alkohol H-33u und schließlich ergab die Umwandlung der Hydroxygruppe über das entsprechende Mesylat Bromid H-34u. Dies bildet die Modell-A-D-Komponente, diejenige mit einer undifferenzierten Propionsäurefunktion am Ring D (d. h. sie trägt eine Methylestergruppe wie alle anderen Seitenketten). [1] : 539-540

Synthese der A-D-Komponente mit der Propionsäurefunktion am Ring D als Nitrilgruppe

Umwandlung von β-Corrnorsteron H-29 zum richtigen A-D-Bauteil H-34 [1] : 538-539 mit der Carboxylfunktion der Propionsäure-Seitenkette des Rings D als Nitrilgruppe, im Unterschied zu allen anderen Methoxycarbonylgruppen, umfasste die folgenden Schritte: Behandlung von H-29 mit einer methanolischen Lösung von Thiophenol und HCl lieferte das Phenyl-Thioenolether-Derivat H-30, das nach Ozonolyse bei niedriger Temperatur den entsprechenden Thioester-aldehyd H-31 und bei anschließender Behandlung mit flüssigem Ammoniak das Amid H-32. Reduktion der Aldehydgruppe mit NaBH4 zu H-33, Mesylierung der primären Hydroxygruppe mit Methansulfonsäureanhydrid unter Bedingungen, die auch die primäre Amidgruppe in die gewünschte Nitrilgruppe umwandeln und schließlich Austausch der Methansulfonyloxygruppe durch Bromid erzeugte A-D-Komponente H-34 mit der Propionsäurefunktion an Ring D als Nitril, im Unterschied zu allen anderen solchen Seitenketten. [1] : 539-540 [4] ( 1:01:56-1:19:47 )

Der Aufbau des Corrin-Chromophors mit seinen drei vinylogen Amidin-Einheiten ist – neben der direkten Einfachbindung zwischen den Ringen A und D – die zentrale Herausforderung bei der Synthese von Vitamin B12. Der allererste Ansatz zu einer Totalsynthese von Vitamin B12 von Cornforth [45] : 261-268 ins Leben gerufen, wurde abgebrochen, als sie mit der Kupplung synthetisierter Ringvorstufen konfrontiert wurde. [18] : 1493,1496 Die Kopplung der Harvard A-D-Komponenten mit der ETH B-C-Komponente erforderte trotz der Erkenntnisse aus den ETH-Modellsynthesen von weniger komplexen (d. h. weniger peripher substituierten) Corrinen umfangreiche Forschungsarbeiten. Was man als episches Engagement bezeichnen könnte, um formal nur zwei C,C-Anleihen zu machen, dauerte von Anfang 1967 [18]: 1557 bis Juni 1970. [2]

Sowohl an der ETH als auch in Harvard hatten umfangreiche Modellstudien zur Kupplung vereinfachter Enaminoid-Analoga der AD-Komponente mit dem (Ring-C)-Imino- und Thioiminoester-Derivat der vollwertigen BC-Komponente immer wieder gezeigt, dass eine Kupplung der Harvard und die ETH-Komponenten konnten mit der Methode, die bei der Synthese der einfacheren Corrine so erfolgreich war, nämlich durch eine intermolekulare Enamino-Imino(oder Thioimino)ester-Kondensation, kaum erreicht werden [7] [8] [18] : 1561 [62] : 41-58 [1] : 544 [4] ( 1:25:02-1:26:26 ) Das Ergebnis dieser Modellstudien bestimmt den endgültigen Strukturtyp einer Harvard AD-Komponente: eine Struktur fähig, als Komponente einer C/D-Kupplung durch Sulfidkontraktion über eine alkylierende Kupplung zu wirken, [8] : 384-386 [47] dh das Bromid H-34u. [7] : 18-22 [62] : 47,51-52 Diese Methode wurde bereits von der ETH-Gruppe bei der Synthese der B-C-Komponente eingesetzt. [33] : 16-19 [37] : 1927-1941 [18] : 1537-1540

Eine umfangreiche Suche nach optimalen Bedingungen, zunächst für eine C/D-Kopplung eines A-D-Bauteils mit dem ETH B-C-Bauteil G-19, dann für Bedingungen des nachfolgenden intramolekularen A/B-Corrin-Ringschlusses in beiden Laboratorien mit dem f-undifferenzierten Modell A-D-Komponente [Anm. 7] H-34u [1] : 540 als Modell. [2] : 287-300 [18] : 1561-1564 Als Ergebnis der Arbeiten von Yoshito Kishi in Harvard, [2] : 290 [18] : 1562 [14] : 11-12 und Peter Schneider an der ETH, [48 ] : 12,22-29 [18] : 1563-1564 optimale Bedingungen für die C/D-Kopplung wurden schließlich in Harvard gefunden, während die erste und zuverlässigste Methode für den Corrin-Ringschluss zwischen den Ringen A und B entwickelt wurde ETH. [18] : 1562 Die in dieser Modellreihe entwickelten Verfahren der C/D-Kupplung und des A/B-Corrin-Ringschlusses wurden später im Rahmen der Cobyrinsäuresynthese auf die entsprechenden Schritte der f-differenzierten Reihe angewendet.

Synthese von Dicyano-cobalt(III)-5,15-bisnor-a,b,c,d,e,f,g-heptamethyl-cobyrinat aus der Ring-D-undifferenzierten Modell-A-D-Komponente

DC-Kupplung. [7] : 22-23 [2] : 287-292 [48] : 12,22-28 [18] : 1561-1562

Das Hauptproblem in diesem Schritt war die Labilität des primären Kupplungsprodukts Thioether HE-35u, die in einem reproduzierbaren Verfahren mit akzeptablen Ausbeuten zunächst zu anderen Thioethern isomerisieren, die einer Sulfidkontraktion nicht zugänglich sind. [2] : 287-290 [4] ( 1:26:59-1:32:00 ) Induziert durch Kalium T-Butoxid in THF/T-Butanol unter streng kontrollierten Bedingungen unter striktem Ausschluss von Luft und Feuchtigkeit, das Modell A-D-Komponente H-34u glatt mit der B-C-Komponente reagiert G-19 [48] ​​: 53-58, um das schwefelverbrückte Kupplungsprodukt zu ergeben HE-35u, genannt "Thioether Typ I", in im wesentlichen quantitativer Ausbeute. [2] : 287-288 Dieses Produkt konnte jedoch nur unter sehr sorgfältig kontrollierten Bedingungen isoliert werden, da es sich sehr leicht (z. B. Chromatographie oder Spuren von Trifluoressigsäure in Methylenchloridlösung) zum stabileren isomeren Thioether äquilibriert HE-36u (Thioether Typ II), der im Gegensatz zum Thioether Typ I das π-System eines konjugativ stabilisierten vinylogen Amidins enthält. [2] : 289 Je nach Bedingungen noch ein weiteres Isomer HE-37u (Thiother Typ III) wurde beobachtet. [2] : 290 Ausgehend von solchen Mischungen von Kupplungsprodukten werden an der ETH verschiedene Bedingungen (z. B. Methyl-Quecksilber-Komplex, BF3, Triphenylphosphin [48] : 58-65 [2] : 291 ) induziert (über HE-38u) der Kontraktionsschritt zu HE-39u in moderaten Erträgen. [18] : 1562 [2] : 287-292 Da sich die Wahl des Lösungsmittels als entscheidend herausstellte, [4] ( 1:34:52-1:35:12 ) war das optimale Verfahren in Harvard das Erhitzen von Thiother Typ II HE-36u in Sulfolan in Gegenwart von 5,3 Äquivalenten Trifluoressigsäure und 4,5 Äquivalenten Tris-(β-cyanoethyl)-phosphin bei 60 °C für 20 Stunden, wobei HE-39u in bis zu 85 % Ausbeute. [2] : 292 [48] : 65-72 Später wurde entdeckt, dass auch Nitromethan als Lösungsmittel verwendet werden kann. [4] ( 1:34:52-1:35:13 ) [48] : 28

A/B-Ring-Verschluss. [2] : 293-300 [48] : 12,29-39 [18] : 1562-1564

Das Problem des Corrin-Ring-Schließens zwischen den Ringen A und B wurde auf zwei verschiedene Arten gelöst, eine an der ETH entwickelt, die andere in Harvard verfolgt. [32] : 19 Beide Methoden entsprechen Verfahren, die zuvor in der Synthese von Metallkomplexen [72] sowie freier Liganden [73] einfacherer Corrine entwickelt wurden. [7] : 25-28 [8] : 387-389 [18] : 1563 Bei der Untersuchung von Ringschlussverfahren für das viel höher substituierte A/B-Seco-Corrinoid-Intermediat HE-39u, konzentrierte sich die ETH-Gruppe auf die intramolekulare Version der oxidativen Sulfidkontraktionsmethode, die schließlich zum Dicyano-Cobalt(III)-Komplex führte HE48u. [48] ​​: 29-39 [2] : 297-299 Dieses erste vollständig synthetische Corrinoid-Zwischenprodukt wurde mit einer entsprechenden Probe aus Vitamin B . identifiziert12. [18] : 1563

In Harvard wurde gezeigt, dass die Schließung des Corrin-Makrocyclus auch durch die Methode der Thioiminoester/Enamin-Kondensation realisiert werden kann. [2] : 299-300 Alle hier beschriebenen Reaktionen mussten in sehr kleinem Maßstab durchgeführt werden, mit ". äußerster Strenge beim Ausschluss von Sauerstoff aus den Reaktionsmischungen" [2] : 296 , und die meisten auch unter strengen Ausschluss von Feuchtigkeit und Licht, die sehr hohe Anforderungen an experimentelle Expertise stellen. [2] : 304

Das Haupthindernis beim Erreichen eines A/B-Corrin-Ringschlusses war die Freilegung der äußerst instabilen exocyclischen Methyliden-Doppelbindung des B-Rings, die dazu neigt, leicht in eine stabilere, unreaktive endocyclische Position zu isomerisieren. [48] ​​: 86,97-98 [2] : 293-294 [3] : 161 [18] : 1562

Das Problem wurde an der ETH [18] : 1562-1563 [48] : 29-39,126-135 gelöst, indem festgestellt wurde, dass die Behandlung des Thiolacton-Thiolactam-Zwischenprodukts HE-40u (erhalten von HE-39u durch Reaktion mit P2S5 [48] ​​: 73-83 ) mit Dimethylamin in trockenem MeOH (Raumtemperatur, Luft- und Lichtausschluss) öffnet glatt den Thiolactonring an Ring B unter Bildung von H2S die exocyclische Methyliden-Doppelbindung sowie eine Dimethylamino-Amid-Gruppe in der Essigsäure-Seitenkette.[48] ​​: 32-34,96-99 Diese Bedingungen sind mild genug, um die Tautomerisierung der Doppelbindung in die thermodynamisch stabilere isomere Position im Ring zu verhindern. Sofortige Umwandlung mit einem Zn-Perchlorat-Hexa(dimethylformamid)-Komplex in Methanol zu Zinkkomplex HE-41u, gefolgt von oxidativer Kupplung (0,05 mM Lösung von I2/KI in MeOH, 3 h) ergab HE-42u. [48] ​​: 100-105 Sulfidkontraktion (Triphenylphosphin, Trifluoressigsäure, 85 °C, Luft- und Lichtausschluss) gefolgt von Rekomplexierung mit Zn(ClO4)2 (KCl, MeOH, Diisopropylamin) führte zum Chlor-Zink-Komplex HE-43u. [48] ​​: 105-116 Das freie Corriniumsalz entsteht, wenn HE-43u wurde mit Trifluoressigsäure in Acetonitril behandelt wurde mit wasserfreiem CoCl . rekomplexiert2 in THF zum Dicyano-Cobalt(III)-Komplex HE-44u. [48] ​​: 117-125 [2] : 295 Umwandlung der Dimethylaminoamidgruppe in der Essigsäureseitenkette von Ring B in die entsprechende Methylestergruppe (Ö-Methylierung durch Trimethyloxoniumtetrafluoroborat, gefolgt von der Zersetzung des Iminiumsalzes mit wässrigem NaHCO3) lieferte vollsynthetisches 5,15-Bisnor-heptamethylcobyrinat HE-48u. [48] ​​: 11,117-125 Eine kristalline Probe von HE-48u wurde über UV/VIS-, IR- und ORD-Spektren mit einer entsprechenden kristallinen Probe aus Vitamin B . identifiziert12 [48] : 42,135-141 [55] : 14,64-71,78-90 [2] : 287,301-303 [3] : 146-150 [74]

Später in Harvard [2] : 299-300 wurde der A/B-Corrin-Ringschluss auch durch Umwandlung des Thiolacton-Thiolactam-Intermediats erreicht HE-40u zu Thiolacton-Thioiminoester HE-45u von S-Methylierung des Thiolactam-Schwefels (MeHgOi-Pr, dann Trimethyloxoniumtetrafluoroborat). Das Produkt HE-45u wurde (wie in der ETH-Variante) mit Dimethylamin behandelt, wodurch das hochlabile Methylidenderivat gebildet wurde HE-46u, das dann mit wasserfreiem CoCl . umgewandelt wurde2 in THF zu Dicyan-Cobalt(III)-Komplex HE-47u, das Substrat bereit, den (A⇒B)-Ringschluss durch eine Thioiminoester/Enamin-Kondensation einzugehen. Eine sorgfältige Suche in Harvard nach Reaktionsbedingungen führte zu einem Verfahren (KO-T-Bu, 120 °C, zwei Wochen), die den Corrin-Co-Komplex . ergaben HE-44u, identisch mit und in Gesamterträgen vergleichbar mit HE-44u erhalten durch die ETH-Variante des Sulfid-Kontraktionsverfahrens. [2] : 300 Da in Corrin-Modellsynthesen eine solche C,C-Kondensation die Induktion durch eine starke Base erforderte, war die Anwendung in einem Substrat mit sieben Methylestergruppen nicht unproblematisch [18] : 1562 in a wurden mildere Reaktionsbedingungen angewendet . [3] : 162

Synthese von Dicyano-cobalt(III)-5,15-bisnor-a,b,d,e,g-pentamethyl-cobyrinat-c-N, N-Dimethylamid-f-nitril (das gemeinsame Corrinoid-Zwischenprodukt) aus der Ring-D-differenzierten A-D-Komponente

Die A-D-Komponente H-34 [Anm. 8] ​​mit seiner Propionsäurefunktion am Ring D, die sich von allen anderen Carboxylfunktionen als Nitrilgruppe unterscheidet, war im Frühjahr 1971 in Harvard verfügbar geworden. [51] : 23 Als Ergebnis der umfassenden Forschungsarbeiten mit dem Modell AD-Komponente an Harvard und ETH, [2] : 288-292 [48] : 22-28 [18] : 1561-1562 Zusammenfügen der richtigen AD-Komponente H-34 mit der B-C-Komponente G-19 durch drei Operationen H-34 + G-19 →→ HE-36HE-39. [3] : 158-159 [4] ( 1:19:48-1:36:15 )

Das Schließen des Corrinrings wurde in der Sequenz erreicht HE-39 (P2S5, Xylol, γ-Picolin)→ HE-40 [4] ( 1:36:45-1:37:49 ) → HE-41 [4] ( 1:37:51-1:42:33 ) → HE-42 [4] ( 1:42:35-1:44:34 ) → HE-43 (Gesamtausbeute "ca. 60 %" [4] ( 1:44:35-1:46:32 ) ) und schließlich zum Kobaltkomplex HE-44. [4] ( 1:46:34-1:52:51 ) [3] : 160-166 Reaktionen in dieser Sequenz basierten auf den in den undifferenzierten Modellreihen entwickelten Verfahren. [2] : 293-300 [48] : 29-39 [18] : 1562-1564 Für den A/B-Ringschluss standen zwei Methoden zur Verfügung: oxidative Sulfidkontraktion innerhalb eines Zinkkomplexes, gefolgt von Austausch von Zink durch Kobalt ( ETH [3] : 162-165) oder die Harvard-alkylative Variante einer Sulfidkontraktion, [3] : 160-162 Thioiminoester/Enamin-Kondensation des Kobaltkomplexes (verbesserte Reaktionsbedingungen: Diazabicyclononanon in DMF, 60 °C, mehrere Stunden [3] : 162 ). Woodward bevorzugte die erstere: [3] : 165 ". Die oxidative Methode ist etwas überlegen, da sie relativ einfacher zu reproduzieren ist." [4] ( 1:52:37-1:53:06 )

Der Corrinkomplex Dicyano-Cobalt(III)-5,15-bisnor-pentamethyl-cobyrinat-c-N, N-dimethylamid-f-nitril HE-44 nahm die Rolle des gemeinsamen Corrinoid-Zwischenprodukts in den beiden Ansätzen zur Cobyrinsäure-Synthese ein: HE-44E-37. Aufgrund der hohen Konfigurationslabilität der CH-chirogenen Zentren C-3, C-8 und C-13 [4] ( 1:21:49-1:23:42,1:35:43-1:36:14,1 :51:51-1:52:30 ) an der Ligandenperipherie im basischen oder sauren Milieu war eine HPLC-Trennung zur Isolierung, Reinigung und Charakterisierung reiner Diastereomere dieses und der folgenden Corrinoid-Zwischenprodukte unabdingbar. [3] : 165-166 [9] : 88-89 [4] ( 1:53:07-2:01:24 )

Ausgangsmaterial für die Synthese einer Ring-C-Vorstufe war (+)-Campherchinon H-35 [Anm. 16], das in die Acetoxy-trimethylcyclohexen-carbonsäure umgewandelt wurde H-36 von BF3 in Essigsäureanhydrid, einer 1902 von Manasse & Samuel entwickelten Reaktion, [75] , die bereits erfolgreich in einer früheren Synthese der Ring-C-Vorstufe von Pelter und Cornforth angewendet wurde. [Anmerkung 6] Umwandlung von H-36 amidieren H-37 gefolgt von der Ozonolyse zu Peroxid H-38 das zum Ketosuccinimid reduziert wurde H-46 durch Zink und MeOH. Behandlung mit methanolischer HCl ergab Lactam H-40, gefolgt von der thermischen Abspaltung von Methanol zur Ring-C-Vorstufe H-41 [1] : 540-542 [48] : 49-50 [14] : 4-5,15 Dies war identisch mit der Ring-C-Vorstufe E-13 auf einem anderen Weg [Anm. 5] an der ETH hergestellt. [61] : 32 [44] : 30,33-34,81

Beim A/D-Ansatz zur Synthese von Cobyrinsäure leiten sich die vier Ringvorstufen (Ring-C-Vorstufe nur formal so [12] : Lit. 22 ) von den beiden Enantiomeren eines gemeinsamen chiralen Ausgangsmaterials ab. Alle drei vinylogen Amidinbrücken, die die vier peripheren Ringe verbinden, wurden nach der Sulfidkontraktionsmethode aufgebaut, wobei die B-C-Komponente – bereits vorbereitet für den A/B-Ansatz – als Zwischenprodukt diente. [12] [11] Die photochemische A/D-Secocorrin→Corrin-Cycloisomerisierung, bei der der Corrinring zwischen den Ringen A und D geschlossen wird, ist ein neuartiger Prozess, der gezielt und in einer Modellstudie nachgewiesen wurde (vgl. Abb. 2 ). [36] [37] : 1943-1948

Synthesen der Ring-B-Vorstufe

Zwei Synthesen der Ring-B-Vorstufe (+)-E-5 realisiert wurde, dass man ausgehend von 2-Butanon weiterverwendet wurde. [6] : 188 Zwei Wege zur Umwandlung der Ring-B-Vorstufe in die Ring-C-Vorstufe (+)-E-5(−)-E-13H-41 wurden entwickelt, eines an der ETH, [44] : 15-39 [1] : 544 , und eines in Harvard. [6] : 193 [Anm. 17] Diese Umwandlungen erwiesen sich als unzureichend, um große Mengen an Ring-C-Vorstufe herzustellen. [46] : 38 [18] : 1561 Der an der ETH entwickelte Reaktionsweg diente jedoch dazu, die absolute Konfiguration der Ring-B-Vorstufe zu bestimmen. [6] : 193 [61] : 32 Große Mengen der Ring-C-Vorstufe zur Herstellung der BC-Komponente an der ETH [44] : 40 [6] : 193 [33] : 631 wurden in Harvard hergestellt aus (+)-Kampfer auf einer ursprünglich von Pelter und Cornforth entwickelten Route. [Anmerkung 6]

Ring-B-Vorstufe aus 2-Butanon und Glyoxylsäure. Aldolkondensation zwischen 2-Butanon und Glyoxylsäure durch Behandlung mit konzentrierter Phosphorsäure) ergab stereoselektiv (trans)-3-Methyl-4-oxo-2-pentensäure E-1. [39] : 11-20,45-45 Diels-Alder-Reaktion von E-1 mit Butadien in Benzol in Gegenwart von SnCl4 lieferte das Racemat des chiralen Diels-Alder-Addukts E-2 welches durch sequentielle Salzbildung mit (−)- und (+)-1-Phenylethylamin in die Enantiomere aufgespalten wurde. [43] : 22,59-62 Die chirogenen Zentren des (+)-Enantiomers (+)-E-2 besaß die absolute Konfiguration von Ring B in Vitamin B12. [60] : 35 [6] : 191 Oxidation dieses (+)-Enantiomers mit Chromsäure in Aceton in Gegenwart von Schwefelsäure lieferte das Dilacton (+)-E-3 der intermediären Tricarbonsäure E-3a. [43] : 35,72-73 Die thermodynamische Kontrolle der Dilactonbildung führt zum cis-Konfiguration des Ringknotens. [43] : 32-34 Verlängerung der Essigsäureseitenkette von (+)-E-3 durch die Arndt-Eistert-Reaktion (über das entsprechende Säurechlorid und Diazoketon) ergab Dilacton (+)-E-4. [61] : 15-16,65-67 Behandlung von (+)-E-4 mit NH3 in MeOH bei Raumtemperatur bildete ein duales Gemisch isomerer Lactamlactone im Verhältnis 2:1, mit Ring-B-Vorstufe (+)-E-5 vorherrschend (isoliert in 55% Ausbeute). [46] : 12-17,57-63 [6] : 186-188 [12] [1] : 542-543 Das isomere Lactam-Lacton konnte zu (+)-E-5 durch Behandlung in methanolischer HCl. [61] : 24-26,81-84

Alternative Synthese von racemisch Ring-B-Vorstufe aus Hagemann-Ester: Umsetzung der Amidacetal-Claisen-Umlagerung. Fünf Schritte waren nötig, um Hagemanns Ester umzuwandeln Rennen-E-6 in das Racemat des Lactam-Lactons Rennen-E-5 Form der Ring-B-Vorstufe. [60] : 14-31 [6] : 188-190 Das Produkt des C-Methylierungsschrittes Rennen-E-6Rennen-E-7 (NaH, CH3I) wurde über sein kristallines Oxim gereinigt. Die cis-Hydroxyester (durch Lactonbildung gesicherte Konfiguration [60] : 64 ) aus dem Reduktionsschritt Rennen-E-7Rennen-E-8 (NaBH4) musste von der getrennt werden trans Isomer. Die thermische Neuordnung Rennen-E-8Rennen-E-9 stellt die Umsetzung der Amidacetal-Claisen-Umlagerung in der organischen Synthese dar, [76] [60] : 36-49 ein Präzedenzfall für Johnsons Orthoester-Claisen- und Irlands Ester-Enolat-Umlagerung. [77] Ozonolyse (O3/MeOH, HCOOH/H2Ö2) des N, N-Dimethylamidester Rennen-E-9 lieferte Dilactonsäure Rennen-E-10, aus denen zwei Reaktionen zu Lactam-Lacton-Methylester führten Rennen-E-7, das Racemat der Ring-B-Vorstufe (+)-E-7. [60] : 57-67

Bestimmung der absoluten Konfiguration der (+)-Ring-B-Vorstufe über deren Umwandlung in die (+)-Ring-C-Vorstufe

Die Umwandlung der Ring-B-Vorstufe in die Ring-C-Vorstufe basierte auf einer reduktiven Decarbonylierung von Thiolacton E-12 mit Chlor-tris-(triphenylphosphino)-rhodium(I). [44] : 14-32 [6] : 191-193 [12] Behandlung einer methanolischen Lösung der Ring-B-Vorstufe (+)-E-5 mit Diazomethan in Gegenwart katalytischer Mengen Natriummethanolat, gefolgt von thermischer Methanolabspaltung, ergab Methylidenlactam E-11, das in das Thiolacton umgewandelt wurde E-12 mit flüssigem H2S eine katalytische Menge Trifluoressigsäure enthält. [44] : 15-16,56-58 Heizung E-12 in Toluol mit dem Rh(I)-Komplex lieferte die Ring-C-Vorstufe (−)-E-13 neben dem entsprechenden Cyclopropan-Derivat E-14. Ring-C-Vorläufer, die auf diesem Weg und aus (+)-Campher in Harvard [1] : 540-542 hergestellt wurden, erwiesen sich als identisch: (−)-E-13H-41. [44] : 33-34

Ozonolyse der Ring-C-Vorstufe (−)-E-13 gab Succinimid-Derivat (−)-E-15. [44] : 33-35,88-89 Dieses Succinimid erwies sich als identisch [6] : 193 [1] : 543-544 in Konstitution und optischer Drehung (dh Konfiguration) mit dem entsprechenden Succinimid, abgeleitet von Ring C von Vitamin B12, isoliert nach Ozonolyse von kristallinem Heptamethyl-Cobyrinat (Cobester [Anm. 9] ) hergestellt aus Vitamin B12. [56] : 9-18,67-70

Der in Harvard verfolgte Ansatz zur Umwandlung der Ring-B-Vorstufe in die Ring-C-Vorstufe beruhte auf einem photochemischen Abbau der Carboxylgruppe der Essigsäure-Seitenkette, ausgehend von (+)-E-7 an der ETH vorbereitet. [Anmerkung 17]

Kopplung von Ring-B- und Ring-C-Vorläufern an die B-C-Komponente. Umsetzung der Sulfidkontraktion C,C-Kondensationsmethode

Die in den Modellstudien zur Corrinsynthese entwickelte Iminoester/Enamin-C,C-Kondensationsmethode zum Aufbau des vinylogenen Amidinsystems [28] [35] scheiterte vollständig an Versuchen, die gezielte C,C-Bindung zwischen Ring-B-Vorstufe . aufzubauen (+)-E-5 mit Ring-C-Vorstufe (−)-E-13 um die B-C-Komponente zu geben E-18. [6] : 193-194 [8] : 379 [1] : 544 Das Problem wurde durch "Intramolekularisierung" des Bindungsbildungsprozesses zwischen dem elektrophilen (Thio)iminoester-Kohlenstoff und dem nukleophilen Methyliden-Kohlenstoff des Enaminsystems durch zunächst oxidativ . gelöst diese beiden Zentren durch eine Schwefelbrücke zu verbinden und dann die C,C-Bindungsbildung durch eine nun intramolekulare Thio-Iminoester/Enamin-Kondensation mit gleichzeitiger Übertragung des Schwefels auf ein Thiophil. [6] : 194-197 [8] : 380-386 [18] : 1537-1538

Umwandlung von Lactam (+)-E-5 in das entsprechende Thiolactam E-16 (P2S5), [46] : 20-23,74-75 Oxidation von E-16 mit Benzoylperoxid in Gegenwart einer Ring-C-Vorstufe (−)-E-13 (hergestellt in Harvard nach der Cornforth-Route [Anm. 6] ), gefolgt von Erhitzen des Reaktionsprodukts E-17 in Triethylphosphit (sowohl als Lösungsmittel als auch als Thiophil) lieferte die B-C-Komponente E-18 als (nicht getrenntes) Gemisch zweier Epimere (bezüglich der Konfiguration der Propionseitenkette an Ring B) in bis zu 80 % Ausbeute. [46] : 38-43,96-102 [33] : 16-19 [8] : 381-383 [48] : 20-21,50-52

Die Formeln in Klammern im Reaktionsschema veranschaulichen die Art des Mechanismus, der im Prozess abläuft: E-16a = Primärkopplung von E-12 und E-10 zu E-13 E-17a = Extrusion des Schwefelatoms (von Thiophil eingefangen) zu E-14, wobei offen gelassen wird, ob dieser letztere Vorgang auf der Stufe des Episulfids stattfindet. Dieses in dieser Phase entwickelte Reaktionskonzept, das als Sulfidkontraktion bezeichnet wird, [6] : 199 [47] [18] : 1534-1541 [37] : 1927-1941 ermöglichte den Aufbau aller drei meso-Kohlenstoffbrücken der Corrinliganden des Vitamins in beiden Syntheseansätzen. [12] [11] [2] : 288-292,297-300 [3] : 158-164

Die Umwandlung von bicyclischem Lacton-Lactam E-18 in das entsprechende Thiolacton-Thiolactam E-20 wurde durch Erhitzen mit P2S5/4-Methylpyridin in Xylol bei 130 °C milderer Zustand produziert Thiolactam-Lacton G-19, verwendet zur Kopplung mit den Harvard A-D-Komponenten. [51] : 73-83

Synthese der Ring-D-Vorstufe für den A/D-Ansatz

Das Ausgangsmaterial für die Ring-D-Vorstufe, [61] : 40-61 [63] : 17-22 [12] die (−)-Enantiomer der Dilacton-Carbonsäure (−)-E-3, wurde aus dem (−)-Enantiomer des Diels-Alder-Addukts hergestellt (−)-E-2 [Anm. 18] durch Oxidation mit Chromsäure/Schwefelsäure in Aceton. [43] : 35,72-73 Behandlung von (−)-E-3 mit NH3 in MeOH ergab eine Lacton-Lactam-Säure, die mit Diazomethan zum Ester verestert wurde E-21, [61] : 104-110, dessen Lactonring mit KCN in MeOH geöffnet wurde, um E-22. [61] : 114-116 Konventionelle Bedingungen einer Arndt-Eistert-Reaktion (SOCl2: Säurechlorid, dann CH2n2 in THF: Diazoketon, behandelt mit Ag2O in MeOH) führte zu einem – unvorhergesehenen, aber nützlichen – Ringschluss des ursprünglich gebildeten kettenverlängerten Esters durch Beteiligung der Cyanogruppe als benachbartes Elektrophil, was das bicyclische Enaminoester-Derivat lieferte E-23. [61] : 116-120 Hydrolyse mit wässriger HCl, begleitet von Decarboxylierung, und Umesterung mit Diazomethan ergaben Keto-Lactam-Ester E-24. [61] : 123-126 [63] : 40-41 Ketalisierung ((CH2OH)2, CH(OCH3)3, TsOH) von E-24 und Umwandlung dieses Lactam-Esters in Thiolactam E-25 (P2S5) folgte die reduktive Entfernung des Schwefels mit Raney-Nickel, die Acetylierung der Aminogruppe und die Hydrolyse des Ketals (AcOH) zu E-26. [63] : 42-59 Dies wurde durch Deacetylierung der Aminogruppe mit HCl und dann durch Behandlung mit NH . umgewandelt2OH/HCl, MeOH/NaOAc in Oxim E-27. Beckmann-Fragmentierung (HCl, SOCl2 in CHCl3, N-Polystyryl-piperidin) dieses Oxims E-27 produziertes Iminonitril E-28, [63] : 60-67, die bei Behandlung mit Brom (in MeOH, Phosphatpuffer pH 7.5, -10 °C) Ring-D-Vorstufe ergab G-29. [51] : 84-88

Umwandlung der Ring-B-Vorstufe in die Ring-A-Vorstufe für den A/D-Ansatz

Die Ring-A-Vorstufe (−)-E-31 Voraussetzung für den A/D-Ansatz ist eine enge Ableitung der Ring-B-Vorstufe (+)-E-5. Seine Zubereitung aus (+)-E-5 erforderliche Öffnung der Lactongruppe (KCN in MeOH), gefolgt von Umesterung mit Diazomethan zu E-30, dann Umwandlung der Lactamgruppe in eine Thiolactamgruppe mit P2S5 nachgeben (−)-E-31. [51] : 63-72 [12]

Kopplung der B-C-Komponente mit Ring-D- und Ring-A-Vorstufen

Die effizienteste Art, die beiden Ringe D und A am B-C-Bauteil zu befestigen E-18 war umzuwandeln E-18 direkt in sein Thiolactam-Thiolacton-Derivat E-20 und dann fortzufahren, indem zuerst die Ring-D-Vorstufe kuppelt G-29 zu Ring C und dann Ring-A-Vorstufe E-31 zu Ring B, beide nach der Sulfidkontraktionsmethode. [51] : 26-31 [9] : 80-83 [12] Die Suche nach den Reaktionsbedingungen für diese Anlagerungen wurde durch explorative Arbeiten zu den beiden Sulfid-Kontraktionsschritten in der Modellstudie des A/B-Ansatzes erheblich erleichtert. [51] : 27 [48] : 22-39 [2] : 285-300

Bindung der Ring-D-Vorstufe G-29 zum Ring-C-Thiolactam in E-20 durch Sulfidkontraktion über alkylierende Kupplung (T-BuOK in T-BuOH/THF, Tris-(β-cyano-ethyl)-phosphin/CF3COOH in Sulfolan) lieferte das B/C/D-Sesqui-Corrinoid E-32. [51] : 89-97 Um die Ring-A-Vorstufe zu binden E-31, der Ring B von E-32 wurde induziert, seine exocyclische Methyliden-Doppelbindung durch Behandlung mit Dimethylamin in MeOH (unter Verwendung der von Schneider [48]: 32-34) entwickelten Methode [Anm. 19] freizulegen E-33 [51] : 108-115, das der folgenden Kaskade von Operationen unterzogen wurde: [51] : 130-150 Jodierung (n-Iodsuccinimid, CH2Cl2, 0°), Kupplung mit dem Thiolactam-Schwefel der Ring-A-Vorstufe E-31 [(CH3)3Si]2N-Na in Benzol/T-BuOH), Komplexierung (Cd(ClO4)2 in MeOH), Behandlung mit Triphenylphosphin/CF3COOH in siedendem Benzol (Sulfidkontraktion) und schließlich Rekomplexierung mit Cd(ClO4)2/N, N-Diisopropylethylamin in Benzol/MeOH). Diese sechs Operationen, die alle ohne Isolierung von Zwischenstufen durchgeführt wurden, ergaben den A/D-Seco-Corrin-Komplex E-34 als Gemisch peripherer Epimere (trennbar über HPLC [51] : 143-147 ) in 42-46 % Gesamtausbeute. [51] : 139

A/D-Corrin-Ringschluss durch photochemische A/D-Seco-Corrin→Corrin-Cycloisomerisierung zu Dicyano-Cobalt(III)-5,15-bisnor-a,b,d,e,g-Pentamethyl-Cobyrinat-c -N, N-Dimethylamid-f-nitril (das gemeinsame Corrinoid-Zwischenprodukt)

Die Bedingungen und Voraussetzungen für den endgültigen (A⇒D)-Corrin-Ringschluss wurden aus umfangreichen Corrin-Modellstudien übernommen. [36] [78] [9] : 71-74,83-84 [18] : 1565-1566 [37] : 1942-1962 Zu lösende spezifische Probleme der Cobyrinsäuresynthese waren: [9] : 84 -88 die mögliche Bildung von zwei diastereomeren A/D-trans-Übergänge im Ringschluss, [51] : 37-38 Freilegung der Methyliden-Doppelbindung an Ring A des A/D-seco-corrin E-34 in einem labilen Cd-Komplex, [51] : 35-36 [18] : 1566 und Epimerisierbarkeit der peripheren stereogenen Zentren C-3, C-8 und C-13 vor und nach Ringschluss. [51] : 39 [3] : 148-150

Bei der Anwendung dieses neuartigen Verfahrens im A/D-Ansatz der Cobyrinsäuresynthese [9] : 86-95 [51] : 39-53 [12] : 1419 verlief die Reaktion am effizientesten und mit der höchsten Coil-Stereoselektivität zugunsten des natürlichen A/D-trans in einem A/D-Seco-Corrin-Cadmium-Komplex. [51] : 42-45 [3] : 166 Behandlung des Cd-Komplexes E-34 als Mischung peripherer Epimere mit 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en in Sulfolan bei 60 °C unter strengem Lichtschutz zur Abspaltung der Cyanogruppe am Ring A, direkt gefolgt von erneuter Behandlung mit Cd( ClO4)2, führte zu labilem [51] : 172 A/D-Seco-Corrin-Komplex E-35 als Mischung von peripheren Epimeren. Dieser wurde direkt dem Schlüsselschritt, der photochemischen Ringschlussreaktion unter striktem Luftausschluss unterzogen: [51] : 40 sichtbares Licht, unter Argon, MeOH, AcOH, 60°C. Produkt des A/D-Ringschlusses war das freier Corrin-Ligand E-36, da das ursprünglich gebildete Cd-Corrinat – im Gegensatz zum Cd-seco-korrinieren E-35 – dekomplexiert im Reaktionsmedium. [51] : 173 [12] : 1419 Corrin E-36 wurde sofort komplexiert (CoCl2, [18] : 1499-1500,1563-64 KCN, Luft, H2Oh, CH2Cl2) und schließlich isoliert (Dickschichtchromatographie) als Gemisch peripherer Epimere in 45-50 % Ausbeute über vier Operationen: [51] : 169-179 das gemeinsame Corrinoid-Intermediat Dicyano-Cobalt(III)-Komplex E-37HE-44. [Anmerkung 20]

HPLC-Analyse dieser Mischung E-37 zeigten die Anwesenheit von sechs Epimeren mit natürlicher Ligandenhelizität (Σ 95%, CD-Spektren), darunter 26% des natürlichen Diastereomers 3α,8α,13α und eine gleiche Menge seines C-13 Neo-Epimer 3α,8α,13β. [51] : 46,179-186 [12] : 1414 Zwei HPLC-Fraktionen (Σ 5 %) enthielten Diastereomere mit unnatürlicher Ligandenhelizität, wie durch inverse CD-Spektren gezeigt. [51] : 42-43 Produktgemische mehrerer solcher Cycloisomerisierungen wurden zur präparativen HPLC-Trennung und vollständigen Charakterisierung der 14 isolierten Diastereomere von . kombiniert E-37 [51] : 207-251 (von 16 theoretisch möglich, bezüglich Helizität und den epimeren Zentren C-3, C-8, C-13 [51] : 39 ).

In einem analytischen Lauf wird die Mischung aus Cadmium-Seco-Komplex-Epimeren E-35 wurde mittels HPLC (im Dunkeln) in das natürliche Chlor-Cadmium-3α,8α,13α-A/D-seco-corrinat-Diastereomer aufgetrennt (ααα)-E-35 und vier weitere Epimerfraktionen [51] : 281-293 Bei Bestrahlung [51] : 53 [12] und nach Kobaltation, (ααα)-E-35 produziert E-37 in Ausbeuten von 70-80% als eine im Wesentlichen duale Mischung von hauptsächlich dem 3α,8α,13α-Epimer neben etwas 3α,8α,13β-Epimer. Es wurden weniger als 1% Fraktionen mit unnatürlicher Spirale gebildet (HPLC, UV/VIS, CD). [51] : 293-300

Mechanistisch beinhaltet die photochemische A/D-Seco-Corrin-Corrin-Cycloisomerisierung eine antarafaciale sigmatrope Verschiebung des α-Wasserstoffs des CH2 Position C-19 an Ring D zum CH2 Position der Methylidengruppe an Ring A in einem angeregten Triplettzustand, wodurch ein transientes 15-Zentren-16-Elektronen-π-System entsteht (siehe E-35a in Abb. 27), das antarafacial zwischen den Positionen C-1 und C-19 zum Corrinsystem kollabiert. [36] [37] : 1946,1967-1993 [79] Die Coil-Selektivität des Ringschlusses zugunsten der natürlichen Helizität des Corrin-Liganden wird als Bezug auf den Unterschied in der sterischen Hinderung zwischen der g-Methoxycarbonylessigsäure-Kette am Ring interpretiert D und die Methylidenregion von Ring A in den beiden möglichen helicalen Coil-Konfigurationen des A/D-Seco-Corrin-Komplexes (Abb. 28). [51] : 38 [37] : 1960-1962

Die letzten Schritte vom gemeinsamen Corrinoid-Zwischenprodukt E-37/HE-44 zu Cobyrinsäure E-44/HE-51 wurden von beiden Gruppen kollaborativ und parallel durchgeführt, wobei die ETH-Gruppe mit Material aus dem A/D-Ansatz und die Harvard-Gruppe mit Material aus dem A/B-Ansatz arbeitet. [63] : 15 [55] : 22 [57] : 47 [14] : 12 [18] : 1570-1571 Was die beiden Gruppen auf diese Weise tatsächlich erreichten, waren die gemeinsamen letzten Schritte zweier unterschiedlicher Synthesen. [11] [12]

Die Aufgaben in dieser Endphase des Projekts waren die regioselektive Einführung von Methylgruppen an den beiden meso-Positionen C-5 und C-15 von E-37/HE-44, gefolgt von der Umwandlung aller seiner peripheren Carboxylfunktionen in primäre Amidgruppen, mit Ausnahme der Seitenkette f an Ring D, die als freies Carboxyl enden musste. Diese konzeptionell einfachen Endbearbeitungsschritte stellten sich in der Ausführung als recht komplex heraus, einschließlich unvorhergesehener Fallstricke wie ein dramatischer Verlust an kostbarem Kunststoff beim sogenannten "Schwarzen Freitag" (9. Juli 1971). [55] : 39-40,107-118 [9] : 97-99 [3] : 168-169 [5] ( 0:07:54-0:09:33 ) [18] : 1568-1569

Diese Einführung von Methylgruppen könnte auf explorative Studien an Modell-Corrinen [7] : 13-14 [8] : 375-377 [80] [18] : 1528,1530-1532 sowie auf explorative Experimente an der ETH stützen Cobester [Anmerkung 9] und sein (c→C-8)-Lacton-Derivat. [55] : 27-43 Chlormethylbenzylether alkylierte die meso-Position C-10 von Cobester, jedoch nicht die des entsprechenden Lactons . [55] : 37-39 Dieser Befund war ausschlaggebend für die Wahl des Substrats zur Einführung von Methylgruppen an den meso-Positionen C-5 und C-10 von E-37/HE-44. [9] : 96-99 [55] : 19 [3] : 167 [18] : 1567-1568 Auch in dieser letzten Phase der Synthese erwies sich die HPLC als absolut unverzichtbar zur Trennung, Isolierung, Charakterisierung und vor allem , Identifizierung von reinen Isomeren von Dicyano-Cobalt(III)-Komplexen sowohl voll- als auch teilsynthetischer Herkunft. [9] : 96-102 [3] : 165 [55] : 61-63 [5] ( 0:21:13-0:25:28 ) [18] : 1566-1567

Der erste Schritt bestand darin, die c-N, N-Dimethylcarboxamid-Gruppe von E-37/HE-44 in das (c→C-8)-Lacton-Derivat E-38/HE-45 durch Behandlung mit Jod/AcOH, die eine Jodierung an C-8 bewirkt, gefolgt von intramolekularem Ö-Alkylierung der Carboxamidgruppe zu einem Iminiumsalz, das zum Lacton hydrolysiert. [63] : 23,90-108 [3] : 166-167 [4] ( 2:02:18-2:09:02 ) Diese Lactonisierung führt zu cis-verschmolzene Ringe. [55] : 19 [5] ( 0:09:34-0:10:43 ) Reaktion von (c→C-8)-Lacton E-38/HE-45 mit Chlormethylbenzylether in Acetonitril in Gegenwart von LiCl ergab neben dem Monoaddukt das Bisbenzyloxyaddukt E-39/HE-46. Bei der Behandlung mit Thiophenol entstand das Bis-Phenylthio-Derivat E-40/HE-47. Die Behandlung mit Raney-Nickel in MeOH setzte nicht nur die beiden Methylgruppen an den meso-Positionen frei, sondern öffnete auch reduktiv den Lactonring zur freien c-Carboxylgruppe an Ring B, wodurch die korrekte α-Konfiguration an C-8 erhalten wurde. Veresterung von c-Carboxyl mit Diazomethan lieferte Hexamethylester-f-nitril E-41/HE-48. [55] : 19-21,39-43,146-205 [3] : 167-169 Aus sterischen Gründen nur das Vorherrschende [55] : 19 [63] : 24 [4] ( 2:08:20-2:09 :02 ) C-3 α-Epimer (mit der C-3 Seitenkette unterhalb der Ebene des Corrinrings) reagierte zu einem 5,15-disubstituiert Produkt E-38/H-45, die Reaktion kommt somit einer chemischen Trennung der C-3-Epimere gleich. [55] : 40 [5] ( 0:12:51-0:14:33,0:15:56-0:16:24 )

In verbesserten Verfahren, die später 1972 in Harvard entwickelt wurden, [18] : 1569 Fußnote 62 wurde das Reagens Chlormethylbenzylether durch Formaldehyd/Sulfolan/HCl in Acetonitril für den Alkylierungsschritt ersetzt und Raney-Nickel im Reduktionsschritt durch Zink/Essigsäure ersetzt Säure zu geben E-41/HE-48. [5] ( 0:00:32-0:21:12 )

Konzentriertes H2SO4 bei Raumtemperatur umgewandelt die Nitrilfunktion von pure (3α,8α,13α)-E-41/HE-48 in die primäre f-Amid-Gruppe von E-42/HE-49, neben partieller Epimerisierung an C-13 [9] : 100-103 [55] : 21,134-136 [3] : 150-151,169-170 ein alternatives Verfahren zur selektiven f-Nitril→f-Amid-Umwandlung (BF3 in CH3COOH), das später in Harvard entwickelt wurde, verlief ohne Epimerisierung an C-13. [18] : 1569 Fußnote 62 [5] ( 0:46:40-0:49:45 ) [55] : 21 Eine kristalline Probe des 3α,8α,13α-Epimers von Dicyano-Cobalt (III)-a, b,c,d,e,g-Hexamethyl-cobyrinat-f-amid E-42/HE-49, isoliert durch HPLC, war das erste vollsynthetische Zwischenprodukt, das chromatographisch und spektroskopisch mit einer Relaisprobe aus Vitamin B . identifiziert wurde12. [55] : 136-141 [3] : 170

In den restlichen Syntheseschritten spielte nur die Epimerisierung an C-13 eine wichtige Rolle, [55] : 19-21, wobei 13α die Konfiguration der natürlichen Corrinoide ist und 13β als . bekannt ist Neo-Epimere von Vitamin B12 und seine Derivate [3]: 169-170 [81] diese sind durch HPLC leicht trennbar. [5] ( 0:19:30-0:20:21 ) [55] : 135.208-209

Im Laufe des Jahres 1972 wurden umfassende Identifizierungen (HPLC, UV/VIS, IR, NMR, CD, Massenspektren) von kristallinen Proben vollsynthetischer Zwischenprodukte mit den entsprechenden Verbindungen aus Vitamin B12 wurden in beiden Labors durchgeführt: einzeln verglichen und identifiziert wurden die 3α,8α,13α und 3α,8α,13β Neo-Epimer von f-Amid E-42/HE-49, sowie das entsprechende Paar C-13-epimerischer Nitrile E-41/HE-48. [55] : 206-221 [57] : 46-47 [5] ( 0:27:28-0:46:32 ) Alle diese Dicyan-Cobalt(III)-Komplexe sind in organischen Lösungsmitteln löslich [56] : 11 in der die Trennleistung der HPLC die von analytischen Methoden bei weitem übertrifft, die in Wasser arbeiten, [55] : 44-45 das Lösungsmittel, in dem Cobyrinsäure identifiziert werden sollte, und wo sie als zwei leicht äquilibrierende Aquo-Cyano-Komplexe vorliegt, epimer bezüglich der Position der beiden nicht identischen axialen Co-Liganden. [63] : 196-197 [57] : 49-60

Diese gründlichen Identifizierungen der vollsynthetischen mit teilsynthetischen Materialien markieren die Vollendung der beiden Synthesen. Sie lieferten auch wechselseitig den Strukturbeweis für ein spezifisches Konstitutionsisomer, das aus einem Gemisch isomerer Monoamide isoliert wurde, das bei der partiellen Ammonolyse des B . gebildet wurde12-abgeleiteter Cobester, [Anmerkung 9] vorläufig dem 3α,8α,13α-f-Amid zugeordnet E-42/HE-49 (siehe Abb. 30). [56] : 9-18,67-70 [55] : 226-239 [59]

Die letzte Aufgabe, aus f-Amid zu Cobyrinsäure zu gelangen E-42/HE-49 erforderten den kritischen Schritt der Hydrolyse der singulären Amidfunktion in eine freie Carboxylfunktion, ohne eine der sechs Methoxycarbonylgruppen an der Peripherie des Moleküls zu berühren. Da Explorationsversuche mit der konventionellen Methode der Amidhydrolyse durch Nitrosierung zu schädlichen Nebenreaktionen am Chromophor führten, wurde an der ETH ein neuartiger Weg zur "Hydrolyse" der f-Amidgruppe ohne Berührung der sechs Methylestergruppen konzipiert und erforscht: die Behandlung von f- Amid E-42/HE-49 (B12-abgeleitetes Relaismaterial) mit dem ungewöhnlichen Reagens α-Chlor-propyl-(N-cyclohexyl)-nitron [82] und AgBF4 in CH2Cl2, dann mit HCl in H2O/Dioxan und schließlich mit Dimethylamin in Isopropanol lieferte die f-Säure E-43/HE-50 in 57 % Ausbeute. [63] : 24-25,159-172 [3] : 170-172 [5] ( 0:53:17-0:58:30 ) Anhaltende Experimente in Harvard zeigten schließlich, dass die Nitrosierungsmethode erfolgreich war (N2Ö4, CCl4, NaOAc) und die f-Carboxylgruppe noch effektiver zu erzeugen. [3] : 172-173 [5] ( 0:58:19-0:59:15 )

In Harvard wurden auch die Bedingungen für den letzten Schritt untersucht, die Umwandlung aller verbleibenden Estergruppen in primäre Amidgruppen durch Ammonolyse. Flüssiger Ammoniak in Ethylenglykol, in Gegenwart von NH4Cl und die Abwesenheit von Sauerstoff, umgewandelter f-Carboxy-Hexamethylester E-43/HE-50 in f-Carboxy-hexa-amid E-44/HE-51 (= Kobyrinsäure). [3] : 173-175 [55] : 24 Dies wurde kristallisiert und zeigte, dass sowohl die α-Cyano-β-Aquo- als auch die α-Aquo-β-Cyano-Form chromatographisch und spektroskopisch identisch mit den entsprechenden Formen von natürlichem Cobyrium ist Säure. [5] ( 0:59:53-1:09:58 ) [3] : 175-176 [63] : 26-27,196-221 In Harvard ist die Transformation E-43/HE-50E-44/HE-51 wurde schließlich ausgehend von f-Amid durchgeführt, das durch Totalsynthese über den A/B-Ansatz erhalten wurde. [57] : 47-61 Die ETH-Gruppe begnügte sich mit einer entsprechenden f-Amid → Cobyrinsäure-Umwandlung und anschließender Cobyrinsäure-Identifizierung, wobei das eigentliche Ausgangsmaterial f-Amid von Vitamin B . abgeleitet wurde12. [55] : 22 [63] : 15 [12] : Fußnote 45 [18] : 1570-1571


Beste Formen von Vitamin B12: Methylcobalamin vs Cyanocobalamin vs Hydroxocobalamin vs Adenosylcobalamin

Lassen Sie uns alle Formen von Vitamin B12 nacheinander erkunden.

Cyanocobalamin

(Auch CN-Cbl oder Cyano B12)

Cyano B12 ist eine billige, synthetische, leicht giftige, inaktive Form von B12, die mit einem Cyanidspender hergestellt und kommerziell verwendet wird. Es ist die stabilste Form, da das Cyanidmolekül die größte Anziehungskraft auf das Cobalamin ausübt und es daher vor Bedingungen wie sehr hohen Temperaturen schützt. Cyano B12 absorbiert jedoch nicht gut und erfordert eine Methylgruppe, um es zu entgiften, bevor es jemals in eine nützliche Form umgewandelt werden kann.

Wenn Cyano B12 tut absorbieren, wandelt es sich in Hydroxo B12 um (hoffentlich wird dabei das Cyanid verworfen). Dann wandelt es sich in Methyl B12 und Adenosyl B12 um. Oral eingenommen ist die Aufnahme von Cyano B12 drastisch reduziert, wenn Sie Magensäureprobleme haben.

Wir können dieses Formular niemandem empfehlen.

Sicher, es ist billig, aber es hat seinen Preis. Auch hier muss unser Körper eine Methylierungsreaktion nutzen, um das Cyanid aus dieser Form zu spalten. Erst dann kann es in eine aktive Form umgewandelt werden, die Sie verwenden und aufnehmen können. Dies ist ein anspruchsvoller Prozess:

Obwohl die Cyanidmenge als toxikologisch unbedeutend angesehen wird, muss der Mensch das Cyanidmolekül entfernen und entgiften, das Cobalamin auf seine verwertbare Oxidationsstufe +1 reduzieren und dann das Cobalamin enzymatisch in eine von zwei stoffwechselaktiven Coenzymformen umwandeln. Ernährungsmangel, Enzymdefekte und pathologische Gewebeveränderungen können alle zu einer verminderten Fähigkeit des Körpers beitragen, die Synthese der aktiven Formen von Vitamin B12 aus CN-Cbl zu bewerkstelligen.

Die Coenzym-Formen von Vitamin B12

Methylierung ist ein Weg, durch den Ihr Körper entgiftet. Aber es erfordert Methylmoleküle, die oft in geringer Menge vorhanden sind (das moderne Leben ist voller Giftstoffe), insbesondere bei Menschen mit einem B12-Mangel. Aus diesem Grund können sich Menschen mit Methylierungsproblemen (wie autistische Kinder) bei CN-Cbl verschlimmern, aber nicht bei anderen Formen von B12.

Warum gibt es dann überhaupt Cyano B12?

Kommerzielles Cyano B12 existiert, weil bei der Herstellung von Hydroxo B12 aus Bakterien ein Teil des Cobalamins während des Aktivkohlefiltrationsprozesses an Cyanid bindet.

Wenn die wahllose Deponierung industrieller Zyanidabfälle ungebremst mit dem inhärenten Risiko der Verschmutzung der Nahrungs- und Wasserversorgung fortgesetzt wird, kann es durchaus zu einer Zeit kommen, in der in der westlichen Hemisphäre eine vermehrte chronische Zyanid-Neurotoxizität aus einer Nahrungsquelle bei Personen mit einem genetischen oder erworbenen Fehler auftritt des Cyanid- oder Vitamin B12-Stoffwechsels.

Wir alle bekommen Zyanid in unsere Systeme – Umweltverschmutzung, Grillen, Lagerfeuer, Rauch aus zweiter Hand, sogar Mandeln. Der Körper immer muss es entgiften. Durch die Einnahme von Cyano B12 entziehen Sie Ihrem Körper weiter Methylgruppen, ein natürliches Gegenmittel, ein Antagonist für Giftstoffe.

Einige Menschen können auch unter Bedingungen leiden, die sie daran hindern, diese Form von B12 in die aktiven Formen umzuwandeln, die Sie absorbieren können. In diesen Fällen wird der Serum-B12-Spiegel in die Höhe schnellen (der Bluttest zählt auch inaktives B12), aber es wird ein Mangel an Adenosyl-B12 und Methyl-B12 in Zellen, Geweben und Körperflüssigkeiten.

Es dauert mehr als 48 Stunden, bis Cyano B12 in brauchbares Methyl B12 umgewandelt wird. Auch dann wird nur ein kleiner Betrag umgewandelt. Und denken Sie daran, wenn es sich umwandelt, erfordert es die Interaktion (möglicherweise die Erschöpfung) von Glutathion und anderen Wirkstoffen. Aus diesem Grund kann es die Optikusatrophie von Leber verschlimmern, und niemand sollte es in diesem Fall jemals verwenden.

Warum kann man dann überhaupt Cyano B12 kaufen?

Trotzdem ist Cyano B12 die am häufigsten verschriebene Form. Grund? Es ist billig. Aber es geht auch die am wenigsten sichere, am wenigsten wirksame und anspruchsvollste Art von B12.

Nicht natürlich für Säugetiere.

Warum sollten Sie versuchen, Ihre Gesundheit mit etwas zu verbessern, das die Erschöpfung anderer wichtiger Substanzen erfordert? Es macht keinen Sinn, vor allem, wenn es andere, bessere Formen von Vitamin B12 gibt, die überhaupt nicht viel kosten.

Methylcobalamin

(auch Mecobalamin, MeCbl, MetCbl, MetB12, MeB12 oder Methyl B12)

Methylcobalamin als endogenes Coenzym spielt eine ebenso wichtige Rolle bei der Transmethylierung der Methioninsynthetase bei der Synthese von Methionin aus Homocystein. Es wird zu Nervenzellorganellen transportiert und fördert die Nukleinsäure- und Proteinsynthese. Der Transport von Methylcobalamin zu Nervenzellorganellen ist besser als sowohl Hydroxocobalamin als auch Cyanocobalamin. Es ist an der Synthese von Thymidin aus Desoxyuridin, der Förderung der Verwertung von abgelagertem Folat und dem Nukleinsäuremetabolismus beteiligt. Es fördert die Nukleinsäure- und Proteinsynthese stärker als Adenosylcobalamin.

Methylcobalamin fördert den axonalen Transport und die axonale Regeneration. Methylcobalamin normalisiert den axonalen Skelettproteintransport in Nervenzellen in Tiermodellen von Diabetes mellitus. Es zeigt eine neuropathologische und elektrophysiologische Schutzwirkung auf die Nervendegeneration in Tiermodellen der axonalen Degeneration (Adriamycin-, Acrylamid- und Vincristin-induzierte Neuropathien) mit spontanem Diabetes mellitus. Es fördert die Myelinisierung (Phospholipidsynthese). Methylcobalamin fördert die Synthese von Lecithin, dem Hauptbestandteil der Markscheidenlipide, und erhöht die Myelinisierung von Neuronen in Gewebekulturen stärker als Adenosylcobalamin. Es stellt die verzögerte synaptische Übertragung und verminderte Neurotransmitter auf den Normalwert wieder her.

Oxford Biowissenschaften.

Methylcobalamin ist eine der beiden aktiven Formen von Vitamin B12.Es reduziert Homocystein und erzeugt SAMe (S-Adenosylmethionin), den wichtigsten Methylspender, den wir haben. Mit anderen Worten, es liefert Methylgruppen für die entscheidenden chemischen Reaktionen, die wir diskutiert haben.

Methyl-B12 zeigt seinen größten Nutzen bei Menschen mit degenerativen neurologischen Symptomen, bei denen es ist oft die einzige erfolgversprechende Behandlung. Es umgeht mehrere potenzielle Probleme im Absorptionszyklus und hilft, Symptome zu lindern oder umzukehren. Es ist die beste Form, um die Nerven zu regenerieren und periphere Neuropathien zu behandeln.

Zur Behandlung von Amytroper Lateralsklerose und Parkinson wurden hohe Dosen von Methyl-B12 verwendet. Es verbessert auch die visuellen und auditiven Symptome bei Multipler Sklerose und verbessert das Gedächtnis und die intellektuelle Funktion bei Alzheimer-Patienten.

Ist Methyl B12 wirklich so wirksam?

Tatsächlich so oft, dass Japan es fast verwendet ausschließlich B12-Mangel zu behandeln. Von allen Vitamin-B12-Formen ist die Wissenschaft über Methyl-B12 die atemberaubendste:

Wenn bei Kaninchen eine hämolytisch-hyperchrome Anämie und eine Beeinträchtigung der Hämatopoese im Knochenmark induziert wurden, wurde eine Abnahme von Methylcobalamin im Blutserum beobachtet. Methyl-B12-Verabreichung ganz und gar normalisierte einige Hämatopoese und Blutmuster, verbesserte das Verhältnis zwischen den B12-Formen und regenerierte den Gesamt-B12-Gehalt vollständig. Adenosyl B12, die andere aktive Form, zeigte eine viel geringere Wirkung.

Wie Sie sehen, sind die Anwendungen von Methyl B12 endlos

Unter experimentellen Bedingungen hemmte Methyl B12 (eigentlich auch Adenosyl und Hydroxo B12) die HIV-1-Infektion von normalen menschlichen Blutlymphozyten und -monozyten.

In einer Studie verbesserte Methyl-B12 bei täglichen Dosen von 6.000 mcg über vier Monate die Spermienzahl um 37,5%. In einer anderen, bei Dosen von 1.500 mcg pro Tag über 4 bis 24 Wochen, erhöhte es die Spermienkonzentration in 38 % der Fälle, die Gesamtspermienzahl in 54 % der Fälle und die Spermienmotilität in 50 % der Fälle. Das ist unglaublich.

Eine Studie berichtete über einen Fall einer 48-jährigen Frau mit motorischer Schwäche, Demenz, Sensibilitätsstörungen und weit verbreitetem, rauem Haar. Klassische B12-Mangelsymptome. Als Reaktion auf Methyl-B12-Spritzen (500 mcg jeden zweiten Tag) verschwanden ihre seltsamen Empfindungen, die Demenz wurde reduziert, der Griff gestärkt, die Haarstruktur normalisiert und sie konnte jetzt auf Zehenspitzen gehen. Solche Ergebnisse sind keineswegs selten.

Erinnern Sie sich auch, dass wir darüber gesprochen haben, dass B12 Homocystein in Methionin umwandelt?

Das ist speziell die Aufgabe von Methylcobalamin, und deshalb können hohe Homocysteinspiegel ein Zeichen für niedrige Methyl-B12-Spiegel sein. In einer Studie ging der hohe Homocysteinspiegel nach Methyl-B12-Spritzen von 14,7 auf 10,2 nmol/ml zurück. Aufgrund dieser Wirkung ist Methyl B12 bei Kindern mit Autismus nützlich und bei älteren Patienten zur Verringerung des kognitiven Verfalls und der kardiovaskulären Ergebnisse.

Auf Methyl B12 und Schlaf

Die Wissenschaft über Methyl B12 und Schlaf ist Ja wirklich vielversprechend. Wir verstehen nicht ganz, wie, aber es scheint, als könnte diese Art von B12 die Synthese von Melatonin modulieren, einem Hormon, das an der Regulierung Ihres Schlaf-Wach-Zyklus beteiligt ist:

Acht junge Männer wurden einem einfachen blinden Cross-Over-Test unterzogen, um die Auswirkungen von Vitamin B12 (Methylcobalamin) auf die Phasenantwort des zirkadianen Melatonin-Rhythmus auf eine einzelne helle Lichtexposition zu sehen. VB12 (0,5 mg/Tag) oder Vehikel wurde 11 Tage lang um 12:30 Uhr intravenös injiziert, gefolgt von einer oralen Verabreichung (2 mg x 3/Tag) für 7 Tage. Eine serielle Blutentnahme wurde unter Dämmerlichtbedingungen (weniger als 200 lx) durchgeführt und der Plasma-Melatonin-Rhythmus wurde vor und nach einer einzelnen Helllicht-Exposition (2500 lx für 3 h) um 07:00 Uhr bestimmt. Der Melatoninrhythmus vor der Lichtexposition zeigte in der VB12-Studie eine kleinere Amplitude als im Placebo. Die Lichtexposition erhöhte den Melatonin-Rhythmus signifikant im VB12-Trail, aber nicht im Placebo. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass VB12 die lichtinduzierte Phasenverschiebung im menschlichen circadianen Rhythmus verstärkt.

Vitamin B12 verbessert die Phasenreaktion des zirkadianen Melatonin-Rhythmus auf eine einzelne helle Lichtexposition beim Menschen

Es ist sinnvoll, denn die Bildung von Melatonin erfordert eine Methylgruppe. Eine andere Studie berichtete, dass Methyl-B12-Spritzen die Wachsamkeit verbesserten und die rektale Temperatur in späteren Tagesstunden erhöhten. Dies deutet darauf hin, dass B12 tatsächlich die zirkadiane Uhr beeinflusst.

Eine Studie testete die Auswirkungen von Methyl und Cyano B12 auf zirkadiane Rhythmen, Wohlbefinden, Wachsamkeit und Konzentration bei gesunden Probanden. Schlafzeit war bedeutend niedriger in der Methyl-B12-Gruppe, die über eine bessere Schlafqualität, Konzentration und ein erfrischtes Gefühl berichteten. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass “nur Methylcobalamin hat eine positive psychotrope Warnwirkung mit einer Verteilung des Schlaf-Wach-Zyklus in Richtung Schlafverringerung.”

Einige persönliche Fälle

Hier der Fall eines 13-jährigen Jungen mit Adrenoleukodystrophie, der nach vollständigem Sehverlust eine Schlaf-Wach-Störung entwickelt hatte. Sein Schlaf-Wach-Zyklus betrug 25 Stunden, normalisierte sich jedoch nach der Einnahme von Methyl-B12, was dazu führte, dass seine Plasma-Melatonin- und Beta-Endorphin-Werte denen von gesunden Probanden mehr oder weniger entsprachen. Seine maximale Cortisolzeit hat sich nach hinten verschoben. Wir sahen auch einen Fall, in dem Methyl-B12 einen 32-jährigen Mann mit rezidivierender Hypersomnie 12 Jahre lang erfolgreich behandelte.

Hier noch ein interessanter Fall:

Zwei jugendliche Patienten mit anhaltenden Schlaf-Wach-Störungen scheinen auf eine Behandlung mit Vitamin B12 (Methylcobalamin) angesprochen zu haben. Ein 15-jähriges Mädchen mit verzögertem Schlafphasensyndrom (DSPS) und ein 17-jähriger Junge mit hypernychthemeralem Syndrom klagten darüber, trotz vieler Medikamentenversuche nicht zur Schule gehen zu können. Die Besserung der Schlaf-Wach-Rhythmusstörungen trat unmittelbar nach Gabe hoher Dosen (3.000 Mikrogramm/Tag) Methylcobalamin auf. Keiner der Patienten zeigte Labor- oder klinische Hinweise auf einen Vitamin-B12-Mangel oder Hypothyreose (die B12-Mangel verursachen kann). Die Serumkonzentrationen von Vitamin B12 während der Behandlung lagen im hohen Normbereich oder über dem Normwert.

Behandlung von anhaltenden Schlaf-Wach-Rhythmusstörungen bei Jugendlichen mit Methylcobalamin (Vitamin B12)

Haben Sie Probleme mit Ihrem Schlaf-Wach-Rhythmus?

Dann kann Methyl B12 helfen, Ihre Melatoninsekretion zu modulieren, Ihre Lichtempfindlichkeit zu verbessern und Ihren zirkadianen und Schlaf-Wach-Rhythmus zu normalisieren.

Irgendwelche anderen Vorteile von Methyl B12?

In einer randomisierten Studie erhielten 67 Schlaganfallpatienten tägliche Dosen von 1500 µg Methyl-B12, während 68 unbehandelt blieben. Nach zwei Jahren verbesserte sich der sensorische Nerv in der behandelten Gruppe bedeutend im Vergleich zur unbehandelten Gruppe.

Einige chinesische Studien fanden, dass Methyl B12 bei Bandscheibenvorfällen, Thalamusschmerzen, Glaukom, zervikaler Spondylose und beim Kubitaltunnelsyndrom hilfreich ist. Sie fanden auch Methyl-B12-Spritzen mit Akupunktur, um gegen hartnäckige Gesichtslähmung zu helfen.

Methyl B12 vs Cyano B12

Wie schneidet Methylcobalamin im Vergleich zu Cyanocobalamin, der vorherigen von uns untersuchten Form, in Bezug auf Absorptionsrate und Bioverfügbarkeit ab?

Aufgrund der Anstrengungen, die erforderlich sind, um Cyano B12 in eine aktive Form zu reduzieren, variiert seine Absorptionsrate von Person zu Person stark. Im Gegensatz dazu wird Methyl B12 vom Körper aufgenommen und gespeichert viel besser. Es ist sogar so stark oral es kann bei der Behandlung von perniziöser Anämie helfen:

Ein 73-jähriger Japaner mit Hashimoto-Krankheit und Diabetes mellitus wurde regelmäßig zur Typ-2-Diabetes-Behandlung untersucht. Blutuntersuchungen zeigten eine makrozytäre Anämie an. Die Labordaten zeigten einen normalen Folsäurespiegel bei einem niedrigen Vitamin B12-Spiegel. Eine endoskopische Untersuchung ergab keine Anzeichen von Magen- oder Darmblutungen. Positive Ergebnisse für Anti-Intrinsic-Faktor-Antikörper deuteten stark auf eine perniziöse Anämie hin. Der Patient lehnte Cobalamin-Injektionen zur Behandlung der Anämie ab. Gleichzeitig wurde jedoch mit der oralen Gabe von Mecobalamin zur Behandlung der diabetischen Neuropathie begonnen. Anschließend besserte sich die Anämie allmählich. Orales Mecobalamin war vermutlich wirksam bei der Behandlung der perniziösen Anämie.

Mecobalamin verbesserte die perniziöse Anämie bei einer älteren Person mit Hashimoto-Krankheit und Diabetes mellitus

Natürlich empfehlen wir Ihnen nicht, PA mit oralen Tabletten zu behandeln. Injektionen sollten immer die Behandlung sein (ihre Absorption ist weitaus besser, und mit PA können Sie keine Risiken eingehen). Aber es zeigt Ihnen immer noch die Kraft von Methyl B12 unter allen Vitamin B12-Formen.

Hydroxocobalamin

(Auch Hydroxycobalamin, Hydroxo B12, OH-Cbl oder B12a)

Hydroxocobalamin, eine vorherrschende Form in B12-reichen Lebensmitteln, ist eine inaktive Art von B12. Es hat den Vorteil gegenüber Cyano B12, dass es keinen giftigen Cyanidspender hat, so dass Sie die Notwendigkeit einer Entgiftung umgehen und die Glutathionquelle erhalten können.

Im Vergleich zu Cyano B12 hat es eine höhere Affinität zu Plasmaproteinen und eine längere Halbwertszeit, wodurch es länger im Blut verbleibt. Dies kann dazu beitragen, die Injektionshäufigkeit zu reduzieren.

Wie Cyano B12 muss Hydroxo B12 im Körper entweder in Methyl B12 oder Adenosyl B12 umgewandelt werden. Aber es konvertiert viel einfacher. Cyano B12 reagiert nicht leicht auf irgendetwas (das Cyanid macht es sehr stabil), daher muss der Körper Energie aufwenden, um es umzuwandeln.

Tatsächlich wandelt sich bei der Einnahme von Methyl B12 eine gute Menge in Hydroxo B12 um, sobald es seine Methylgruppe abgibt. Dann muss es eine weitere Methylgruppe erhalten, wenn Ihr Körper es jemals umwandeln und als aktives Vitamin B12 verwenden möchte.

Hydroxo B12 reagiert chemisch mit Cyanid, Stickoxid und Lachgas. Tatsächlich ist diese Form als Gegenmittel für Zyanid-Toxizität üblich. Daher kann jeder Verwenden Sie es sicher bei Tabakamblyopie und bei perniziöser Anämie mit Optikusneuropathie. Es ist auch gut für Patienten mit Cobalamin-Stoffwechselerkrankungen. Aber Vorsicht:

Die Unterdrückung von Stickoxid kann Nebenwirkungen wie erhöhten Blutdruck, Verdauungsstörungen, Impotenz, Anfälligkeit für Infektionen und sogar ein erhöhtes Krebsrisiko haben. Dies gilt insbesondere während der Schwangerschaft, wo NO hilft, die feto-lazentare Zirkulation zu kontrollieren. Daher sind Sie mit Methyl oder Adenosyl B12 besser dran.

Adenosylcobalamin

(Auch AdeCbl, Cobamamid, Cobinamid, Dibencozid oder AdoB12)

Adenosylcobalamin ist die mitochondriale Form von B12. Das Enzym Methylmalonyl-CoA-Mutase verwendet es zum Konvertieren Methylmalonyl-CoA zu Succinylcholin CoA (bei der Synthese von Porphyrin). Aus diesem Grund werden die Methylmalonsäure (MMA)-Spiegel hoch, wenn Sie wenig Adenosyl B12 haben. Es fungiert auch als Zwischenprodukt im Stoffwechselweg für Valin, Threonin, Methionin, Thymin, Isoleucin, Cholesterin und ungeradkettige Fettsäuren.

Tatsächlich speichert unser Körper die meisten unserer B12-Reserven in der Leber als Adenosyl-B12 und wandelt es bei Bedarf in Methyl-B12 um.

Aber was ist mit einer Supplementierung mit Adenosyl B12?

In einer Studie förderten Carnitin und Adenosylcobalamin das zerebrale Massenwachstum, das pyramidale Neuronenvolumen, die Dicke der neokortikalen Schicht und die vollständige Wiederherstellung der normalen Struktur des Neocortex in einem Modell der Anorexia nervosa. Bei den Patienten beschleunigten Carnitin und Adenosyl B12 die Körpergewichtszunahme und die Normalisierung der Magen-Darm-Funktion. Latente Müdigkeit war weg und geistige Leistungsfähigkeit scharf erhöht.

Apropos Anorexie: Eine andere Studie ergab, dass die kombinierte Anwendung von Carnitin und Adenosyl B12 Schwankungen in der Arbeitsgeschwindigkeit eliminiert und den Umfang und die Produktivität der intellektuellen Arbeit bei Patienten mit Anorexia nervosa im Stadium der Kachexie normalisiert. In diesem war die latente Müdigkeit jedoch nicht vollständig verschwunden.

In einer italienischen Studie wurden 37 an Virushepatitis erkrankte Personen entweder mit Adenosyl B12 oder Cyano B12 behandelt. Die Autoren fanden heraus, dass Adenosyl B12 bedeutend besser als Cyano B12 bei der Normalisierung von Gesamtbilirubin, Serum-Glutamin-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT), Serum-Glutamin-Pyruv-Transaminase (SGPT) und alkalischer Phosphatase.

Insgesamt war bei 13/18 der Patienten, die Adenosyl B12 erhielten, ihr Gesamtbilirubin normalisiert, bei 15/18 wurde ihre SGOT normalisiert, bei 10/18 wurde ihre SGPT normalisiert und bei 18/18 (alle) war ihre alkalische Phosphatase normalisiert.

Adenosyl B12 vs. Methyl B12

Also, welches ist besser für Sie?

Denken Sie daran, die beiden wandeln sich im Körper ineinander um.

Der Hauptvorteil von Methyl B12 gegenüber Adenosyl B12 besteht darin, dass es einen sehr nützlichen Methylspender enthält, der Ihre Gesundheit auf vielfältige Weise weiter verbessert. Außerdem ist Adenosyl B12 nicht in Schüssen verfügbar, und manche Menschen können B12 auf keine andere Weise aufnehmen. Wenn Sie jedoch B12 über den Magen aufnehmen können, können Adenosyl-B12-Tabletten eine gute Option sein.

Wenn Ihre chronische Müdigkeit besser zu werden scheint nur mit Adenosyl B12 (und nicht mit Methyl B12) ist es möglich, dass Sie eine seltene Erkrankung haben, die Ihren Körper daran hindert, sie ineinander umzuwandeln. Verwenden Sie in diesem Fall eine Mischung aus Methyl B12 und Adenosyl B12.


1.1: Biologische Bedeutung von Eisen, Zink, Kupfer, Molybdän, Kobalt, Chrom, Vanadium und Nickel

Die Übergangsmetalle und Zink gehören zu den am seltensten vorkommenden Metallionen im Meerwasser, aus denen sich heutige Organismen vermutlich entwickelt haben (Tabelle 1.1). 1-5 Bei vielen Metallen übersteigt die Konzentration im menschlichen Blutplasma die des Meerwassers bei weitem. Solche Daten zeigen die Bedeutung von Mechanismen für die Akkumulation, Speicherung und den Transport von Übergangsmetallen und Zink in lebenden Organismen.

Tabelle 1.1: Konzentrationen von Übergangsmetallen und Zink in Meerwasser und Humanplasma.a*Daten aus den Referenzen 1 - 5 und 12
Element Meerwasser (M) x 10 8 Menschliches Plasma (M) x 10 8
Fe 0.005 - 2 2230
Zn 8.0 1720
Cu 1.0 1650
Mo 10.0 1000
Co 0.7 0.0025
Cr 0.4 5.5
V 4.0 17.7
Mn 0.7 10.9
Ni 0.5 4.4

Die Metalle finden sich im Allgemeinen entweder direkt an Proteine ​​oder in Cofaktoren wie Porphyrinen oder Cobalaminen oder in Clustern, die ihrerseits durch das Protein gebunden sind, die Liganden sind meist O, N, S oder C. Proteine, bei denen Übergangsmetalle und Zink am häufigsten assoziiert sind, katalysieren die intramolekulare oder intermolekulare Umlagerung von Elektronen. Obwohl die Redoxeigenschaften der Metalle in vielen Reaktionen wichtig sind, scheint das Metall in anderen zur Struktur des aktiven Zustands beizutragen, z. B. Zink in den Cu-Zn-Dismutasen und ein Teil des Eisens im photosynthetischen Reaktionszentrum. Manchmal werden äquivalente Reaktionen durch Proteine ​​mit unterschiedlichen Metallzentren katalysiert, die Metallbindungsstellen und Proteine ​​haben sich für jeden Metallzentrumstyp getrennt entwickelt.

Eisen ist das häufigste Übergangsmetall in der Biologie. 6,7 Seine Verwendung hat eine Abhängigkeit geschaffen, die das Auftreten von Disauerstoff in der Atmosphäre ca. überlebt hat. vor 2,5 Milliarden Jahren und die gleichzeitige Umwandlung von Eisen(II)-Ionen in Eisen(III)-Ionen und unlöslichen Rost (Abbildung 1.1 Siehe Abschnitt Farbtafel, Seite C-1.). Alle Pflanzen, Tiere und Bakterien verwenden Eisen, mit Ausnahme eines Lactobacillus, der anscheinend hohe Mangankonzentrationen anstelle von Eisen aufrechterhält. Die Prozesse und Reaktionen, an denen Eisen beteiligt ist, sind entscheidend für das Überleben terrestrischer Organismen und umfassen Ribonukleotid-Reduktion (DNA-Synthese), Energieproduktion (Atmung), Energieumwandlung (Photosynthese), Stickstoffreduktion, Sauerstofftransport (Atmung, Muskelkontraktion), und Oxygenierung (zB Steroidsynthese, Solubilisierung und Entgiftung von aromatischen Verbindungen). Unter den Übergangsmetallen, die in lebenden Organismen verwendet werden, kommt Eisen in der Umwelt am häufigsten vor. Ob diese Tatsache allein die biologische Dominanz von Eisen erklärt oder ob spezifische Merkmale der Eisenchemie dazu beitragen, ist nicht klar.

Viele der anderen Übergangsmetalle nehmen an Reaktionen teil, die denen mit Eisen äquivalent sind, und können manchmal Eisen in natürlichen Fe-Proteinen ersetzen, wenn auch weniger effektiv. Zusätzliche biologische Reaktionen sind für Nichteisen-Übergangsmetalle einzigartig.

Zink ist in biologischen Materialien relativ reichlich vorhanden. 8,9 Der Hauptort von Zink im Körper ist Metallothionein, das auch Kupfer, Chrom, Quecksilber und andere Metalle bindet. Zu den anderen gut charakterisierten Zinkproteinen gehören die Cu-Zn-Superoxid-Dismutasen (andere Formen haben Fe oder Mn), die Carboanhydrase (ein reichlich vorhandenes Protein in den roten Blutkörperchen, das für die Aufrechterhaltung des pH-Werts des Blutes verantwortlich ist), die Alkoholdehydrogenase und eine Vielzahl von Hydrolasen, die am Stoffwechsel von Zuckern, Proteinen und Nukleinsäuren beteiligt sind. Zink ist ein häufiges Element in Nukleinsäure-Polymerasen und Transkriptionsfaktoren, wobei seine Rolle eher als strukturell als als katalytisch angesehen wird. Interessanterweise erhöht Zink die Stereoselektivität der Polymerisation von Nukleotiden unter Reaktionsbedingungen, die die Umgebung für präbiotische Reaktionen simulieren. Kürzlich wurde gezeigt, dass eine Gruppe von Nukleinsäure-bindenden Proteinen mit einer sich wiederholenden Sequenz, die die Aminosäuren Cystein und Histidin enthält, bis zu elf Zinkatome bindet, die für die Proteinfunktion (Transkribieren von DNA in RNA) notwendig sind. 10 Zink spielt eine strukturelle Rolle, indem es das Peptid durch Koordination an Cystein und Histidin in mehrere Domänen oder "Zinkfinger" umwandelt (Abbildung 1.2A siehe Abschnitt Farbtafel, Seite C-1). Ein Überblick über die Sequenzen vieler Nukleinsäure-bindender Proteine ​​zeigt, dass viele von ihnen das gemeinsame Motiv haben, das zur Bildung von Zinkfingern erforderlich ist. Andere Zinkfingerproteine, die als Steroidrezeptoren bezeichnet werden, binden sowohl Steroide wie Progesteron als auch die Progesteron-Gen-DNA (Kapitel 8). Ein Großteil des Zinks in Tieren und Pflanzen hat keine bekannte Funktion, aber es kann die Strukturen von Proteinen aufrechterhalten, die Gene aktivieren und deaktivieren. 11

Kupfer- und Eisenproteine ​​nehmen an vielen der gleichen biologischen Reaktionen teil:

  1. reversible Bindung von Sauerstoff, z. B. Hämocyanin (Cu), Hämerythrin (Fe) und Hämoglobin (Fe)
  2. Aktivierung von Disauerstoff, z. B. Dopamin-Hydroxylase (Cu) (wichtig für die Synthese des Hormons Adrenalin), Tyrosinasen (Cu) und Catechol-Dioxygenasen (Fe)
  3. Elektronentransfer, z. B. Plastocyanine (Cu), Ferredoxine und Cytochrome vom C-Typ (Fe)
  4. Dismutation von Superoxid durch Cu oder Fe als redoxaktives Metall (Superoxid-Dismutasen).

Die beiden Metallionen wirken auch in Proteinen wie der Cytochromoxidase zusammen, die die Übertragung von vier Elektronen auf Disauerstoff katalysiert, um während der Atmung Wasser zu bilden. Ob irgendwelche Arten von biologischen Reaktionen für Kupferproteine ​​einzigartig sind, ist nicht klar. Die Verwendung von gespeichertem Eisen wird jedoch durch Kupfermangel reduziert, was darauf hindeutet, dass der Eisenstoffwechsel von Kupferproteinen abhängen kann, wie dem Serumprotein Ceruloplasmin, das als Ferroxidase fungieren kann, und dem zellulären Protein Ascorbinsäureoxidase, das ebenfalls eine Ferrireduktase ist .

Kobalt ist in Vitamin B . enthalten12 , seine einzige offensichtliche biologische Stätte. 12 Das Vitamin ist ein Cyanokomplex, aber eine Methyl- oder Methylengruppe ersetzt CN in nativen Enzymen. Vitamin-B12 Ein Mangel verursacht beim Menschen die schwere Erkrankung der perniziösen Anämie, was auf die kritische Rolle von Kobalt hinweist. Die häufigste Art von Reaktion, an der Cobalamin-Enzyme beteiligt sind, führt zum gegenseitigen Austausch von Wasserstoffatomen, wenn sie sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, jedoch nicht mit Wasserstoff in Lösungsmittelwasser:

(Eine wichtige Ausnahme ist die Ribonukleotid-Reduktase aus einigen Bakterien und niederen Pflanzen, die Ribonukleotide in die DNA-Vorläufer Desoxyribonukleotide umwandelt, eine Reaktion, bei der ein Zucker -OH durch -H ersetzt wird. Beachten Sie, dass Ribonukleotid-Reduktasen die gleiche Reaktion in höheren Organismen katalysieren und Viren sind Proteine ​​mit einem oxo-verbrückten dimeren Eisenzentrum.) Das Kobalt in Vitamin B12 ist an fünf N-Atome koordiniert, vier werden von einem Tetrapyrrol (Corrin) beigesteuert die Aminosäure Methionin in Bakterien.

Nickel ist Bestandteil einer Hydrolase (Urease), der Hydrogenase, der CO-Dehydrogenase und der S-Methyl-CoM-Reduktase, die den Endschritt der Methanproduktion durch methanogene Bakterien katalysiert. Alle bisher bekannten Ni-Proteine ​​stammen aus Pflanzen oder Bakterien. 13,14 Zwischen der Kristallisation der Jackbohnen-Urease im Jahr 1925 und der Identifizierung der Nickelkomponente im Pflanzenprotein vergingen jedoch etwa 50 Jahre. Daher ist es verfrüht, die Möglichkeit von Ni-Proteinen bei Tieren auszuschließen. Trotz der geringen Zahl charakterisierter Ni-Proteine ​​ist klar, dass viele verschiedene Umgebungen existieren, von der scheinbar direkten Koordination an Proteinliganden (Urease) über das Tetrapyrrol F430 in der Methylreduktase bis hin zu den multiplen Metallzentren von Ni und Fe-S in einer Hydrogenase aus das Bakterium Desulfovibrio gigas. Spezifische Umgebungen für Nickel sind auch für Nukleinsäuren (oder Nukleinsäure-bindende Proteine) angegeben, da Nickel das Gen für Hydrogenase aktiviert. fünfzehn

Mangan spielt eine entscheidende Rolle bei der Sauerstoffentwicklung, die durch die Proteine ​​des photosynthetischen Reaktionszentrums katalysiert wird. Auch die Superoxid-Dismutase von Bakterien und Mitochondrien sowie die Pyruvat-Carboxylase von Säugetieren sind Manganproteine. 16,17 Wie die multiplen Manganatome des photosynthetischen Reaktionszentrums an der Entfernung von vier Elektronen und Protonen aus Wasser beteiligt sind, ist Gegenstand intensiver Untersuchungen von Spektroskopikern, synthetischen anorganischen Chemikern und Molekularbiologen. 17

Vanadium und Chrom haben aus bioanorganischer Sicht mehrere Gemeinsamkeiten. 18a Erstens sind beide Metalle in den meisten Organismen nur in geringen Mengen vorhanden. Zweitens bleibt die biologische Rolle jedes einzelnen weitgehend unbekannt. 18 Schließlich diente jedes als Sonde, um die Positionen anderer Metalle wie Eisen und Zink zu charakterisieren. Vanadium ist für eine normale Gesundheit erforderlich und könnte wirken in vivo entweder als Metallkation oder als Phosphatanalogon, je nach Oxidationsstufe V(lV) bzw. V(V). Vanadium in einem Seescheide (Mannieren), einem primitiven Wirbeltier (Abbildung 1.2B), ist in Blutzellen konzentriert, anscheinend als das wichtigste zelluläre Übergangsmetall, aber ob es am Disauerstofftransport beteiligt ist (wie Eisen und Kupfer) ist nicht bekannt bekannt. In Proteinen ist Vanadium ein Cofaktor in einer Algen-Bromperoxidase und in bestimmten prokaryotischen Nitrogenasen. Das Ungleichgewicht von Chrom beeinflusst den Zuckerstoffwechsel und wurde bei Tieren mit dem Glukosetoleranzfaktor in Verbindung gebracht. Über die Struktur des Faktors oder anderer spezifischer Chromkomplexe aus Pflanzen, Tieren oder Bakterien ist jedoch wenig bekannt.



Bemerkungen:

  1. Guido

    Du liegst falsch. Lass uns diskutieren. Schreiben Sie mir in PM.

  2. Sowi'ngwa

    Dieser wundervolle Gedanke wird nützlich sein.

  3. Fenyang

    Sehr gutes Denken



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