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Herzschrittmacher: Wie können verschiedene Knoten unterschiedliche Frequenzen haben?

Herzschrittmacher: Wie können verschiedene Knoten unterschiedliche Frequenzen haben?



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Der primäre SA-Knoten erzeugt 70 Schläge pro Minute und der sekundäre AV-Knoten 40-60 Schläge pro Minute. Ist der AV-Knoten (und andere nachfolgende Knoten) inaktiv, während der SA-Knoten funktionsfähig ist? Wenn die primären, sekundären und tertiären Knoten gleichzeitig arbeiten, würde der Unterschied in den Schlägen pro Minute nicht ein Durcheinander verursachen?


Der AV-Knoten und alle anderen Knoten werden vom SA-Knoten unterdrückt, da er der schnellste ist. Wenn der SA-Knoten krank oder langsam ist oder ein Reizleitungsproblem vorliegt, kann einer dieser anderen Knoten das Rufen des Schlags übernehmen.

http://www.cvphysiology.com/Arrhythmias/A018. fette Hervorhebung von mir.

Die höhere Frequenz der SA-Knotenauslösung unterdrückt andere Schrittmacherstellen durch einen Mechanismus, der als Overdrive-Unterdrückung bezeichnet wird. Wenn ein latenter Schrittmacher von einer benachbarten Zelle, die vom primären Schrittmacher angetrieben wird, mit einer höheren Frequenz als seiner Eigenfrequenz depolarisiert wird, führt die erhöhte Depolarisationsfrequenz zu einem Anstieg der intrazellulären Natriumionen, da mehr Natriumionen in die Zelle gelangen pro Zeiteinheit. Dieses erhöhte Natrium stimuliert die Na+-K+-ATPase (erhöht ihre Aktivität), um im Austausch gegen Kalium mehr Natrium aus der Zelle auszuscheiden (siehe Abbildung). Da diese Pumpe elektrogen ist, erhöht eine erhöhte Pumpaktivität die Menge der von der Pumpe erzeugten hyperpolarisierenden Ströme. Dies treibt das Membranpotential negativer, wodurch die depolarisierenden Schrittmacherströme (If) ausgeglichen werden, die in die Zelle getragen werden. Dies verhindert wirksam, dass die Schrittmacherströme die Zelle auf ihr Schwellenpotential depolarisieren, und verhindert dadurch die spontane Erzeugung von Aktionspotentialen. Wenn die Zelle nicht mehr durch den SA-Knoten angetrieben wird (z. B. wegen eines AV-Blocks), dann gehen die zusätzlichen hyperpolarisierenden Ströme verloren und eine spontane Depolarisation und Aktionspotentialerzeugung kann auftreten.


4 Schritte der Herzleitung

Haben Sie sich jemals gefragt, was Ihr Herz zum Schlagen bringt? Ihr Herz schlägt durch die Erzeugung und Weiterleitung von elektrischen Impulsen. Die Herzleitung ist die Rate, mit der das Herz elektrische Impulse leitet. Diese Impulse bewirken, dass sich das Herz zusammenzieht und sich dann entspannt. Der konstante Zyklus der Herzmuskelkontraktion gefolgt von der Entspannung bewirkt, dass das Blut durch den Körper gepumpt wird. Die Herzleitung kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich Bewegung, Temperatur und Hormone des endokrinen Systems.


Herzschrittmacher: Wie können verschiedene Knoten unterschiedliche Frequenzen haben? - Biologie

Die Pumptätigkeit des Herzens (Herzschlag) wird durch das elektrische System des Herzens oder die Reizleitungssystem des Herzens. Dies ist eine Gruppe von spezialisierte Zellen befindet sich in der Herzwand, die elektrische Impulse an den Herzmuskel sendet, die ihn zusammenziehen.

Das Reizleitungssystem des Herzens besteht aus:

  1. Sinusknoten (SA)
  2. Atrioventrikulärer (AV) Knoten
  3. Bündel von seinen
  4. Zweige bündeln
  5. Purkinje-Fasern

Kontraktionen im Herzen beginnen, wenn elektrische Impulse vom SA-Knoten (auch als natürlicher Schrittmacher bekannt) gesendet werden, der sich im rechten Vorhof befindet. Der Impuls vom SA-Knoten bewirkt eine Kontraktion der Vorhöfe und drückt Blut durch die offenen Klappen in die Ventrikel. Das elektrische Signal kommt am AV-Knoten an, der sich zwischen den beiden Vorhöfen befindet. Von hier aus wandert es durch das His-Bündel, teilt sich in den linken und rechten Bündelzweig und durch die Purkinje-Fasern. Dadurch ziehen sich die Ventrikel zusammen. Beide Ventrikel ziehen sich nicht exakt gleichzeitig zusammen, der linke Ventrikel zieht sich kurz vor dem rechten zusammen. Wenn sich die Ventrikel zusammenziehen, wird Blut aus dem rechten Ventrikel durch die Pulmonalklappen und in die Lunge gepumpt, Blut aus dem linken Ventrikel wird durch die Aortenklappen und in den Rest des Körpers gepumpt. Nach der Kontraktion entspannen sich die Ventrikel und warten auf den nächsten elektrischen Impuls. Die Vorhöfe füllen sich mit Blut und ein Impuls vom SA-Knoten startet den Zyklus von neuem.

Die durch die Herzaktivität verursachten elektrischen Impulse können in einem Diagramm namens an . beobachtet werden Elektrokardiogramm (EKG) ist dies eine gute Möglichkeit, das Reizleitungssystem des Herzens zu überwachen und wird insbesondere verwendet, um Anomalien zu erkennen.

Animation: Herzleitungssystem

Sehen Sie sich die folgende Animation an, die zeigt, wie das Reizleitungssystem des Herzens funktioniert und wie ein EKG die Herzaktivität überwacht.


Abstrakt

Eine Reihe von Erkrankungen werden durch eine Fehlfunktion des Herzschrittmachers verursacht und als „Sick-Sinus-Syndrom“ bezeichnet. Die medizinische Behandlung des Sick-Sinus-Syndroms mit elektrischen Schrittmacherimplantaten im erkrankten Herzen birgt Risiken. Diese Probleme können durch „biologische Schrittmacher“ überwunden werden, die aus verschiedenen adulten Herzzellen oder pluripotenten Stammzellen gewonnen werden. Die Erzeugung von Herzschrittmacherzellen erfordert das Verständnis der Stimulationsautomatik. Für die Modulation der Schrittmacheraktivität sind zwei charakteristische Phänomene verantwortlich, die „Membranuhr“ und die „Ca 2 + -Uhr“. Prozesse in der „Membranuhr“, die das spontane Zünden des Schrittmachers erzeugen, basieren auf der spannungssensitiven Membran-Ionenkanalaktivität, die mit langsamer diastolischer Depolarisation beginnt und sich im Aktionspotential entlädt. Der Einfluss des intrazellulären Ca 2 + auf die Schrittmacheraktivität wird durch die „Ca 2 + -Uhr“ charakterisiert. Die Erzeugung von Schrittmacherzellen begann mit der Reprogrammierung adulter Herzzellen durch gezielte Induktion einer Schrittmacherfunktion wie der HCN1–4-Überexpression und eingeschlossen in eine Aktivierung einzelner schrittmacherspezifischer Transkriptionsfaktoren. Durch die Reprogrammierung adulter Herzzellen mit dem Transkriptionsfaktor Tbx18 entstanden Herzzellen mit charakteristischen Merkmalen von Herzschrittmacherzellen. Ein weiterer wichtiger Transkriptionsfaktor ist Tbx3, das spezifisch im Erregungsleitungssystem des Herzens einschließlich des Sinusknotens exprimiert wird und für die Induktion des Herzschrittmacher-Genprogramms ausreichend ist. Für eine erfolgreiche zelltherapeutische Praxis sollten die erzeugten Zellen alle Regulationsmechanismen von Herzschrittmacherzellen aufweisen. Ansonsten dienen die generierten Schrittmacherzellen nur als Untersuchungsmodell für die Grundlagenforschung oder als Medikamententestmodell für neue Antiarrhythmika. Dieser Artikel ist Teil einer Sonderausgabe mit dem Titel: Cardiomyocyte Biology: Integration of Developmental and Environmental Cues in the Heart, herausgegeben von Marcus Schaub und Hughes Abriel.


Durch die Regulierung des Herzrhythmus kann ein Herzschrittmacher oft die Symptome einer Bradykardie beseitigen. Dies bedeutet, dass Menschen oft mehr Energie und weniger Kurzatmigkeit haben. Ein Herzschrittmacher ist jedoch kein Heilmittel. Es wird weder Herzkrankheiten vorbeugen oder stoppen, noch Herzinfarkte verhindern.

Zu den Risiken im Zusammenhang mit der Implantation eines Herzschrittmachersystems gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Infektionen an der Operationsstelle und/oder Empfindlichkeit gegenüber dem Gerätematerial, das Versäumnis, eine Therapie durchzuführen, wenn sie benötigt wird, oder das Erhalten einer zusätzlichen Therapie, wenn sie nicht benötigt wird.

Nach Erhalt eines implantierbaren Herzschrittmachersystems haben Sie Einschränkungen in Bezug auf magnetische und elektromagnetische Felder, elektrische oder gasbetriebene Geräte und Werkzeuge, mit denen Sie in Kontakt kommen dürfen.

Die Informationen auf dieser Website sollten nicht als Ersatz für ein Gespräch mit Ihrem Arzt verwendet werden. Sprechen Sie immer mit Ihrem Arzt über Diagnose- und Behandlungsinformationen.


VERWEISE

Cingolani E, Goldhaber JI, Marbán E (2018) Schrittmacher der nächsten Generation: von kleinen Geräten bis hin zu biologischen Schrittmachern. Nat. Rev. Kardiol 15:139–150

De Ponti R, Marazzato J, Bagliani G, Leonelli FM, Padeletti L (2018)Sick-Sinus-Syndrom. Card Electrophysiol Clin 10:183-195

Galang G, Mandla R, Ruan H, Jung C, Sinha T, Stone NR, Wu RS, Mannion BJ, Allu PKR, Chang K et al (2020) ATAC-Seq enthüllt eine Isl1 Enhancer, der die Entwicklung und Funktion des Sinusknotens reguliert. Circ-Res. 127:1502–1518

Herring N, Kalla M, Paterson DJ (2019)Das autonome Nervensystem und Herzrhythmusstörungen: aktuelle Konzepte und aufkommende Therapien. Nat. Rev. Kardiol 16:707–726

John RM, Kumar S (2016)Sinusknoten und atriale Arrhythmien. Auflage 133:1892–1900

Kusumoto FM, Schoenfeld MH, Barrett C, Edgerton JR, Ellenbogen KA, Gold MR, Goldschlager NF, Hamilton RM, Joglar JA, Kim RJ (2019) 2018 ACC/AHA/HRS Guideline on the Evaluation and Management of Patients with Bradycardia and Cardiac Leitungsverzögerung: Ein Bericht der American College of Cardiology/American Heart Association Task Force über Leitlinien für die klinische Praxis und der Heart Rhythm Society. J. Am. Coll. Kardiol 74:e51–e156

Lakatta EG, Maltsev VA, Vinogradova TM (2010)Ein gekoppeltes SYSTEM von intrazellulären Ca2+-Uhren und Oberflächenmembran-Spannungsuhren steuert den Zeitmessmechanismus des Herzschrittmachers. Zirkelauflösung 106:659–673

Linscheid N, Logantha SJRJ, Poulsen PC, Zhang S, Schrölkamp M, Egerod KL, Thompson JJ, Kitmitto A, Galli G, Humphries MJ (2019) Quantitative Proteomik und Einzelkern-Transkriptomik des Sinusknotens verdeutlicht die Grundlagen des Herzschrittmachers. Nat. Komm. 10:2889

Lisman J, Cooper K, Sehgal M, Silva AJ (2018)Die Gedächtnisbildung hängt sowohl von synapsenspezifischen Modifikationen der synaptischen Stärke als auch von zellspezifischen Erhöhungen der Erregbarkeit ab. Nat Neurosci 21:309–314

Mesirca P, Fedorov VV, Hund TJ, Torrente AG, Bidaud I, Mohler PJ, Mangoni ME (2020) Pharmakologischer Ansatz bei der Dysfunktion des Sinusknotens. Annu Rev. Pharmacol Toxicol. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-031120-115815

Peters CH, Sharpe EJ, Proenza C (2020)Herzschrittmacheraktivität und Alterung. Annu Rev Physiol 82:21–43

Protze SI, Liu J, Nussinovitch U, Ohana L, Backx PH, Gepstein L, Keller GM (2017)Sinoatriale Knoten-Kardiomyozyten aus menschlichen pluripotenten Zellen fungieren als biologischer Schrittmacher. Nat. Biotechnologie 35:56–68

Satoh H (2003)Sino-atriale Knotenzellen von Säugetierherzen: Ionenströme und Genexpression von Schrittmacher-Ionenkanälen. J Smooth Muscle Res 39:175–193

Sharma S, Drezner JA, Baggish A, Papadakis M, Wilson MG, Prutkin JM, La Gerche A, Ackerman MJ, Borjesson M, Salerno JC (2018) Internationale Empfehlungen für die elektrokardiographische Interpretation bei Sportlern. Eur Herz J 39:1466–1480

Shen MJ, Zipes DP (2014)Rolle des autonomen Nervensystems bei der Modulation von Herzrhythmusstörungen. Zirkelauflösung 114:1004–1021

Van Eif VW, Devalla HD, Boink GJ, Christoffels VM (2018) Transkriptionelle Regulierung des Herzleitungssystems. Nat. Rev. Kardiol 15:617–630

Yaniv Y, Ahmet I, Liu J, Lyashkov AE, Guiriba TR, Okamoto Y, Ziman BD, Lakatta EG (2014)Die Synchronisierung von Sinoatrial-Knoten-Schrittmacherzellenuhren und ihre autonome Modulation verleihen Herzschlagintervallen Komplexität. Herzrhythmus 11:1210–1219

Yavari A, Bellahcene M, Bucchi A, Sirenko S, Pinter K, Herring N, Jung JJ, Tarasov KV, Sharpe EJ, Wolfien M (2017) Mammalian γ2 AMPK reguliert die intrinsische Herzfrequenz. Nat Commun 8:1258


Herzschrittmacherzellen

Herzschrittmacherzellen finden sich meist im Sinusknoten (SA), der sich im oberen Teil der Wand des rechten Vorhofs befindet. Diese Zellen haben Natürliche Automatik, das heißt, sie können ihre eigenen Aktionspotentiale generieren.

[caption align="aligncenter"] Abb. 1.0 - Das Reizleitungssystem des Herzens.[/caption]

Die eintrioventrikularer (AV) Knoten und die Purkinje-Fasern haben auch Zellen, die zur Schrittmacheraktivität fähig sind, jedoch ist ihre natürliche Geschwindigkeit viel langsamer als die des SA-Knotens, so dass sie normalerweise übersteuert werden.


Besondere Überlegungen zur kardiovaskulären Magnetresonanz

Jeroen J. Bax , Ernst E. van der Wall , in Cardiovascular Magnetic Resonance (Zweite Auflage) , 2010

Herzschrittmacher und implantierbare Kardioverter-Defibrillatoren

Die Zahl der Patienten mit Herzschrittmachern und ICDs ist in den letzten Jahren exponentiell gestiegen. 2002 hatten 2,4 Millionen Patienten in den USA einen permanenten Herzschrittmacher und 2003 mehr als 370.000 ein Implantat. Viele Zentren halten die MR bei diesen Patienten für absolut kontraindiziert. und keiner der Herzschrittmacher oder ICDs wurde von der FDA für CMR-Untersuchungen zugelassen. Insgesamt 10 Todesfälle wurden MR-Untersuchungen bei Patienten mit Herzschrittmachern zugeschrieben. 69 Eine solche dogmatische Herangehensweise ist jedoch, wie so oft, nicht ganz richtig. Erstens waren die gemeldeten Todesfälle schlecht charakterisiert und EKGs sind nicht verfügbar, außerdem wurden keine CMR-bedingten Todesfälle bei ärztlich überwachten Untersuchungen gemeldet. Zweitens haben sich viele Patienten mit Herzschrittmachern sicher einer CMR unterzogen. 70 Daher ist nach allen normalen semantischen Regeln das Vorhandensein eines Schrittmachers kein absolut Kontraindikation. Das Vorhandensein eines Herzschrittmachers ist jedoch eine starke relative Kontraindikation für das Scannen, und solche Verfahren erfordern noch viel mehr Forschung. Sie sollten nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für den Patienten und nur in kardiovaskulären Fachzentren durchgeführt werden.

Die Probleme im Zusammenhang mit der CMR von Herzschrittmachern sind komplex. Im Allgemeinen sollten drei gefährliche MR-Interaktionen mit Herzschrittmachern und ICDs in Betracht gezogen werden. Erstens üben die statischen Magnetfelder mechanische Kräfte auf die ferromagnetischen Komponenten der Geräte aus, einschließlich des Herzschrittmachers und der Stoßleitungen. Die statischen Magnetfelder können auch eine asynchrone Stimulation induzieren. Zweitens kann ein gepulstes HF-Feld zu einem Oversensing führen oder Ströme in den Leitungen induzieren, was zu einer thermischen Beschädigung an der Gewebe-Elektroden-Grenzfläche führt. Drittens können die Gradientenmagnetfelder Spannungen an Leitungen induzieren, was zu Über- und Untererfassung führt. Kombinierte Felder können auch zu Geräteschäden und -ausfällen führen.

Derzeit werden Patienten verschiedene Generationen von Herzschrittmachern und ICDs implantiert, und es wurde über Studien zu den Auswirkungen von MR auf Herzschrittmacher sowohl an Tiermodellen als auch an Patienten mit unterschiedlichen Ergebnissen berichtet. 71 In einer In-vitro-Studie von Lauck und Mitarbeitern wurde festgestellt, dass keine Störungen auftreten, wenn die Systeme im asynchronen Modus bei 0,5 T CMR unter Standarduntersuchungsbedingungen mit EKG-getriggerter Bildgebung getestet werden. 72 In einer Studie von Achenbach und Kollegen wurde die Wirkung von MR auf Herzschrittmacher und Elektroden mit Phantomen untersucht. 73 In einem 1,5-T-Scanner wurden 25 Elektroden belichtet, wobei die Temperatur an der Elektrodenspitze kontinuierlich registriert wurde. Elf Schrittmacher wurden MR ausgesetzt und die Schrittmacherleistung wurde überwacht. Temperaturerhöhungen von bis zu 63,1°C wurden beobachtet. Darüber hinaus wurden im asynchronen Modus keine Herzschrittmacher-Fehlfunktionen beobachtet. Während der Spin-Echo-CMR wurde eine Hemmung oder schnelle Stimulation beobachtet, wenn die Schrittmacher auf den VVI- oder DDD-Modus eingestellt waren. Beim Scannen mit Gradientenecho-CMR war die Schrittmacherfunktion nicht beeinträchtigt.

Umgekehrt berichteten Erlebacher und Mitarbeiter über signifikante Nebenwirkungen von CMR auf DDD-Schrittmacher. 74 Alle Einheiten haben im statischen Magnetfeld normal stimuliert, aber während der MR hatten alle Einheiten eine Fehlfunktion. Alle Störungen waren auf HF-Störungen zurückzuführen, während Gradienten- und statische Magnetfelder keine Auswirkungen hatten. Somit kann trotz magnetischer Feldstärken, die zum Schließen von Schrittmacher-Reed-Schaltern ausreichen, eine HF-Interferenz während der MR eine vollständige Hemmung der atrialen und ventrikulären Leistung bei DDD-Schrittmachern verursachen und kann auch zu einer gefährlichen atrialen Stimulation bei hohen Frequenzen führen.

Gambel und Mitarbeiter untersuchten die Wirkung von MR bei fünf Patienten mit permanentem Herzschrittmacher, von denen einer schrittmacherabhängig war. 75 Es wurde eine Vielzahl von Stimulationskonfigurationen untersucht, aber keiner der Patienten verspürte ein Drehmoment- oder Wärmegefühl. Vier nicht schrittmacherabhängige Patienten blieben während des gesamten MR-Verfahrens im Sinusrhythmus. Während und nach der CMR funktionierten alle Herzschrittmacher weiterhin normal, mit Ausnahme einer vorübergehenden Pause von 2 Sekunden gegen Ende des Verfahrens. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die CMR bei Anwendung geeigneter Strategien mit einem für den Patienten akzeptablen Nutzen-Risiko-Verhältnis durchgeführt werden kann. 75 Pennell berichtete von vier Patienten mit Herzschrittmachern und dringenden klinischen Problemen, die sich einer CMR unterzogen. Bei drei Patienten traten keine signifikanten Probleme auf ( Abb. 8-5 ). Bei einem Patienten wurde jedoch keine CMR versucht, da der Schrittmacher in der Nähe des Magneten in den Vollleistungsmodus wechselte. 76 Diese Studie war ungewöhnlich, da alle Patienten mit Herzschrittmachern Herzscans unterzogen wurden, 77 während die meisten Studien über die Ergebnisse von nichtkardialen Scans berichten. Nach diesen vorläufigen Daten in kleinen Patientengruppen wurde eine große prospektive Studie an 54 Patienten durchgeführt, bei denen insgesamt 62 Untersuchungen mit 1,5 T CMR-Scannern durchgeführt wurden. 78 Während der MR-Untersuchungen traten nur bei zwei Patienten leichte, klinisch unbedeutende Symptome auf. Nach den MR-Untersuchungen wurden kein Erfassungsverlust, Änderungen der Elektrodenimpedanz oder Batteriespannungen festgestellt. Insgesamt wurden 107 Ableitungen ausgewertet, darunter 48 atriale und 59 ventrikuläre Ableitungen. Eine signifikante Änderung der Stimulationsreizschwelle wurde bei 10 (9,4 %) Elektroden festgestellt, und nur 2 (1,9 %) benötigten eine Änderung der programmierten Leistung. Schwellenwertänderungen standen nicht im Zusammenhang mit der Herzkammer oder der anatomischen Lage. Ein wichtiges Problem ist, dass keine mittel- und langfristige Nachbeobachtung der Patienten durchgeführt wurde und dass Auswirkungen in einem späteren Stadium auftreten können. Dies ist insbesondere bei Patienten mit erhöhten Stimulationsreizschwellen von Bedeutung. Auch die Auswirkungen von CMR-bedingter Erwärmung wurden in dieser Studie nicht bewertet. Die In-vivo-Erhitzung von Schrittmacherleitungen wurde kürzlich bei neun Schweinen untersucht, die sich einer CMR unterzogen. 79 Es wurden signifikante Temperaturerhöhungen mit signifikanten Änderungen der Impedanz und geringfügigen Änderungen der Stimulationsschwelle festgestellt. Histologische Veränderungen wurden jedoch nicht beobachtet. Somit wurde trotz der beobachteten Temperaturerhöhungen über keine signifikanten Gewebeschäden berichtet.

Schließlich können Schrittmacherleitungen als Antenne dienen, was dazu führen kann, dass das Herz während des Scannens mit der Frequenz der angelegten Bildgebungsimpulse stimuliert wird. Dies kann möglicherweise zu Hypotonie und Rhythmusstörungen führen. Dieser Effekt wurde in Experimenten und bei mehreren Patienten in einem CMR-System gezeigt, 80–82, aber dieser Effekt muss von der Anregung durch den Aggregat getrennt werden.

Obwohl neuere Daten über minimale Auswirkungen der CMR auf Herzschrittmacher berichten, gibt es zu wenig Erfahrung und zu viele Arten von Herzschrittmachern, um allgemeine Aussagen über deren Eignung für CMR zu machen. Vorzugsweise sollten schrittmacherabhängige Patienten nicht gescannt werden, aber bei Bedarf wird empfohlen, die Schrittmacher im asynchronen Modus (VOO oder DOO) zu programmieren. 83

Patienten mit Herzschrittmachern sollten ohne besondere Umstände nicht untersucht werden und dann nur in Zentren mit besonderer Expertise und kardiologischer Unterstützung. Herzschrittmacherabhängige Patienten sollten nicht gescannt werden. Informationen über Patienten mit ICDs, die sich einer MR-Untersuchung unterziehen, sind rar. In einer Studie zur Sicherheit von Geräten in einem Tiermodell schlossen Roguin und Kollegen 84 17 verschiedene ICDs ein und berichteten, dass 9 (53%) ICDs nach dem Scan Abfrage- oder Batterieprobleme hatten. Zwischenberichte zeigten, dass sich Patienten mit ICDs sicher einer CMR-Untersuchung unterziehen konnten. 85 Naehle und Kollegen berichteten von einem Abfall der Batteriespannung nach einer MRT-Untersuchung 86 bei 18 Patienten mit ICDs. Angesichts der rasanten Zunahme der ICD-Implantationen besteht ein deutlicher Bedarf an weiteren Studien, insbesondere bei Patienten, zur Sicherheit von ICDs bei CMR.


Was ist ein Herzschrittmacher?

Welche Art von Herzschrittmacher Sie möglicherweise benötigen, hängt von Ihren Symptomen und Ihrer spezifischen Herzerkrankung ab. Nach unserer diagnostischen Bewertung besprechen wir mit Ihnen unsere Empfehlungen zur Auswahl des richtigen Herzschrittmachers für Ihre Bedürfnisse.

Einkammerschrittmacher

Dieser Schrittmachertyp hat eine Elektrode, die den Aggregat mit einer Herzkammer verbindet.

Bei den meisten Menschen verwenden wir den Einkammerschrittmacher, um die Herzschlagstimulation zu steuern, indem wir die Elektrode an Ihren rechten Ventrikel (untere Herzkammer) anschließen. Abhängig von Ihren Symptomen und der Art der Stimulation, die Sie benötigen, verbinden wir die Elektrode mit Ihrem rechten Vorhof (obere Herzkammer), um die Stimulation in dieser Kammer zu stimulieren.

Zweikammer-Schrittmacher

Mit zwei Leitungen wird dieses Gerät mit beiden Kammern auf der rechten Seite Ihres Herzens, dem rechten Vorhof und dem rechten Ventrikel, verbunden. Der Arzt programmiert den Zweikammerschrittmacher so, dass er das Tempo der Kontraktionen beider Kammern reguliert.

Dieser Herzschrittmacher hilft den beiden Kammern, zusammenzuarbeiten, sich im richtigen Rhythmus zusammenzuziehen und zu entspannen. Durch die Kontraktionen kann das Blut richtig vom rechten Vorhof in die rechte Herzkammer fließen.

Je nach Stimulationsbedarf Ihres Herzens kann ein Zweikammergerät eine geeignete Option für Sie sein.

Biventrikulärer Schrittmacher

Bei diesem Herzschrittmacher, der auch als Gerät für die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) bekannt ist, sind drei Elektroden mit dem rechten Vorhof und beiden Ventrikeln verbunden. Wir verwenden den biventrikulären Schrittmacher zur Behandlung von Menschen mit Herzrhythmusstörungen, die durch eine fortgeschrittene Herzinsuffizienz verursacht werden.

Bei vielen Menschen mit Herzinsuffizienz pumpen der linke und der rechte Ventrikel nicht gleichzeitig. Unsere Ärzte programmieren den biventrikulären Schrittmacher so, dass er die Kontraktionen der Ventrikel koordiniert, sodass beide zusammen pumpen.

Die Koordination der Kontraktionen der Ventrikel hilft Ihrem Herzen, das Blut effizienter zu pumpen und kann die Symptome Ihrer Herzinsuffizienz lindern. Die Behandlung wird als kardiale Resynchronisationstherapie bezeichnet, da sie die Pumpwirkung der Ventrikel resynchronisiert.


Kardiale Ionenkanäle

Von der Herz-Kreislauf-Abteilung, Abteilung für Medizin, Duke University Medical Center, Durham, NC.

Die Analyse der molekularen Grundlagen der ererbten Herzrhythmusstörungen war die treibende Kraft bei der Identifizierung der Ionenkanäle, die das Aktionspotential erzeugen. Die Gene, die für alle wichtigen Ionenkanäle kodieren, wurden kloniert und sequenziert. Die Studien haben eine größere Komplexität gezeigt als bisher angenommen. Viele Ionenkanäle fungieren als Teil makromolekularer Komplexe, in denen viele Komponenten an bestimmten Stellen innerhalb der Membran angeordnet sind. Diese Übersicht beschreibt die Erzeugung des normalen kardialen Aktionspotentials. Die Eigenschaften der Hauptionenströme werden im Detail untersucht. Besonderes Augenmerk wird auf die funktionellen Folgen von Arrhythmie-assoziierten Ionenkanalmutationen gelegt. Die Übersicht schließt mit einem Blick in die Richtungen, in die diese neue Elektrophysiologie führen könnte.

Das kardiale Aktionspotential

Phase 4 oder das Ruhepotential ist in normal arbeitenden Myokardzellen bei ≈−90 mV stabil.

Phase 0 ist die Phase der schnellen Depolarisation. Das Membranpotential verschiebt sich in den positiven Spannungsbereich. Diese Phase ist zentral für die schnelle Ausbreitung des Herzimpulses (Leitungsgeschwindigkeit, θ = 1 m/s).

Phase 1 ist eine Phase der schnellen Repolarisation. Diese Phase legt das Potenzial für die nächste Phase des Aktionspotenzials fest.

Phase 2, eine Plateauphase, ist die längste Phase. Es ist einzigartig unter erregbaren Zellen und markiert die Phase des Kalziumeintritts in die Zelle.

Phase 3 ist die Phase der schnellen Repolarisation, die das Membranpotential auf seinen Ruhewert zurückbringt. 1

Abbildung 1. Membranströme, die ein normales Aktionspotential erzeugen. Ruhe (4), Aufwärtshub (0), frühe Repolarisation (1), Plateau (2) und letzte Repolarisation sind die 5 Phasen des Aktionspotentials. Gestrichelt ist ein Potentialabfall am Ende der Phase 3 in Herzschrittmacherzellen wie dem Sinusknoten dargestellt. Die nach innen gerichteten Ströme, ichN / A, ichCa, und ichF, sind in gelben Kästchen dargestellt, der Natrium-Calcium-Austauscher (NCX) ist ebenfalls gelb dargestellt. Es ist elektrogen und kann nach innen oder außen gerichteten Strom erzeugen. ichKach, ichK1, ichzu, ichKur, ichKr, und ichKs werden in grauen Kästchen angezeigt. Die Aktionspotentialdauer (APD) beträgt ca. 200 ms. Reproduziert mit freundlicher Genehmigung von Stanley und Carlsson. 44

Die Aktionspotentiale von Schrittmacherzellen in den Sinusknoten (SA) und atrioventrikulären (AV) Knoten unterscheiden sich signifikant von denen im Arbeitsmyokard. Das Membranpotential zu Beginn der Phase 4 ist stärker depolarisiert (–50 bis –65 mV), unterliegt einer langsamen diastolischen Depolarisation und geht allmählich in Phase 0 über. Die Depolarisationsrate in Phase 0 ist viel langsamer als die in den arbeitenden Myokardzellen und führt zu einer langsamen Ausbreitung des Herzimpulses in den Knotenbereichen (θ = 0,1 bis 0,2 m/s). Zellen im His-Purkinje-System können unter besonderen Umständen auch eine Depolarisation der Phase 4 aufweisen. Die Eigenschaften des Aktionspotentials ändern sich über die Myokardwand von Endokard, Midmyokard, zu Epikard. Epikardiale Zellen haben eine prominente Phase 1 und das kürzeste Aktionspotential. Die Dauer des Aktionspotentials ist in der Mittelmyokardregion am längsten. 2 Die durchschnittliche Dauer der ventrikulären Aktionspotentialdauer spiegelt sich im QT-Intervall im EKG wider. Faktoren, die die Aktionspotentialdauer verlängern (z. B. eine Abnahme der nach außen gerichteten K + -Ströme oder eine Zunahme der nach innen gerichteten späten Na + -Ströme) verlängern die Aktionspotentialdauer und das QT-Intervall im EKG. Das QT-Intervall von Männern und Frauen ist während der frühen Kindheit gleich. In der Pubertät verkürzt sich jedoch das Intervall der Männchen. 3 Studien haben sich auf das längere QT-Intervall von Frauen und die mögliche Verringerung der K + -Kanalfunktion konzentriert. Eine endgültige Schlussfolgerung wurde jedoch nicht gezogen.

Allgemeine Eigenschaften von Ionenkanälen

Die Erzeugung des Aktionspotentials und die im ganzen Herzen beobachteten regionalen Unterschiede sind das Ergebnis der selektiven Permeabilität von Ionenkanälen, die auf der Zellmembran verteilt sind. Die Ionenkanäle reduzieren die Aktivierungsenergie, die für die Ionenbewegung durch die lipophile Zellmembran erforderlich ist. Während des Aktionspotentials ändert sich die Permeabilität der Ionenkanäle und jedes Ion, z. B. X, bewegt sich passiv seinen elektrochemischen Gradienten hinab (ΔV=[Vm−Vx,] wobei Vm ist das Membranpotential und Vx das Umkehrpotential des Ions X), um das Membranpotential der Zelle zu ändern. Der elektrochemische Gradient bestimmt, ob sich ein Ion in die Zelle hineinbewegt (depolarisierender Strom für Kationen) oder aus der Zelle heraus (repolarisierender Strom für Kationen). Die Homöostase der intrazellulären Ionenkonzentrationen wird durch aktive und gekoppelte Transportprozesse aufrechterhalten, die direkt oder indirekt mit der ATP-Hydrolyse verbunden sind.

Ionenkanäle haben 2 grundlegende Eigenschaften, Ionenpermeation und Gating. 4 Ionenpermeation beschreibt die Bewegung durch den offenen Kanal. Die selektive Permeabilität von Ionenkanälen für spezifische Ionen ist eine Grundlage für die Klassifizierung von Ionenkanälen (zB Na + -, K + - und Ca 2+ -Kanäle). Größe, Wertigkeit und Hydratationsenergie sind wichtige Determinanten der Selektivität. Das Selektivitätsverhältnis der biologisch wichtigen Alkalikationen ist hoch. Zum Beispiel beträgt die Na + :K + Selektivität von Natriumkanälen 10:1. Ionenkanäle fungieren nicht als einfache flüssigkeitsgefüllte Poren, sondern bieten mehrere Bindungsstellen für Ionen, wenn sie die Membran durchqueren. Ionen werden beim Durchqueren der Membran dehydriert, da die Ionen-Bindungsstellen-Wechselwirkung gegenüber der Ionen-Wasser-Wechselwirkung bevorzugt wird. Wie bei einer Enzym-Substrat-Wechselwirkung ist die Bindung des durchdringenden Ions sättigbar. Die meisten Ionenkanäle sind während der Permeation einzeln besetzt, bestimmte K + -Kanäle können mehrfach besetzt sein. Das Ersatzschaltbild eines Ionenkanals ist das eines Widerstands. Das elektrochemische Potential V ist die treibende Kraft für die Ionenbewegung durch die Zellmembran. Einfache Widerstände haben eine lineare Beziehung zwischen ΔV und Strom I (Ohmsches Gesetz, I=ΔV/R=ΔVg, wobei g die Kanalleitfähigkeit ist). Die meisten Ionenkanäle haben eine nichtlineare Strom-Spannungs-Beziehung. Für denselben Absolutwert von ΔV hängt die Stromstärke von der Richtung der Ionenbewegung in die Zellen hinein oder aus ihnen heraus ab. Diese Eigenschaft wird als Gleichrichtung bezeichnet und ist eine wichtige Eigenschaft von K + -Kanälen, die bei positiven (depolarisierten) Potentialen wenig nach außen gerichteten Strom durchlassen. Der molekulare Mechanismus der Gleichrichtung variiert mit dem Ionenkanaltyp. Die Blockierung durch internes Mg + und polyvalente Kationen ist der Mechanismus der starken einwärts gerichteten Rektifikation, die von vielen K + -Kanälen demonstriert wird. 5

Gating ist der Mechanismus zum Öffnen und Schließen von Ionenkanälen und ist ihre zweite Haupteigenschaft. Ionenkanäle werden auch nach ihrem Ansteuerungsmechanismus unterteilt: spannungsabhängige, ligandenabhängige und mechanosensitive Ansteuerung. Spannungsgesteuerte Ionenkanäle ändern ihre Leitfähigkeit als Reaktion auf Variationen des Membranpotentials. Die spannungsabhängige Ansteuerung ist der häufigste Ansteuerungsmechanismus, der in Ionenkanälen beobachtet wird. Ein Großteil der Ionenkanäle öffnet sich als Reaktion auf die Depolarisation. Der aktuelle Kanal des Schrittmachers (ichF Kanal) öffnet sich als Reaktion auf eine Membranhyperpolarisation. Die Steilheit der Spannungsabhängigkeit des Öffnens oder Aktivierens variiert zwischen den Kanälen. Natriumkanäle erhöhen ihre Aktivierung um das ≈e-Fache (2,73) für 4 mV Depolarisation im Gegensatz dazu erhöht sich die K + -Kanalaktivierung um das e-Fache für 5 mV Depolarisation. 4

Ionenkanäle haben 2 Verschlussmechanismen. Bestimmte Kanäle wie die Na + - und Ca 2+ -Kanäle treten während der aufrechterhaltenen Depolarisation in einen geschlossenen inaktivierten Zustand ein. Um seine Öffnungsfähigkeit wiederzuerlangen, muss der Kanal bei hyperpolarisierten Potentialen einen Erholungsprozess durchlaufen. Auf den inaktivierten Zustand kann auch aus dem geschlossenen Zustand zugegriffen werden. Die Inaktivierung ist die Grundlage für die Refraktärität des Herzmuskels und ist grundlegend für die Verhinderung einer vorzeitigen Reerregung. Die multiplen Mechanismen der Inaktivierung werden unten diskutiert. Wenn das Membranpotential bei geöffnetem Kanal abrupt auf seinen hyperpolarisierten (Ruhe-)Wert zurückkehrt, schließt er sich durch Deaktivierung, eine Umkehrung des normalen Aktivierungsprozesses. Diese Übergänge lassen sich durch das folgende Zustandsdiagramm (wie für den Na + -Kanal 6 vorgeschlagen) zusammenfassen:

Der C→I-Übergang kann von mehreren geschlossenen Zuständen aus erfolgen. Da diese Zustände jedoch nichtleitend sind, ist die Kinetik des Übergangs zwischen ihnen schwer mit Sicherheit aufzulösen.

Ligandenabhängiges Gating ist der zweite wichtige Gating-Mechanismus kardialer Ionenkanäle. Der am gründlichsten untersuchte Kanal dieser Klasse ist der Acetylcholin (Ach)-aktivierte K + -Kanal. Acetylcholin bindet an den M-2-Muscarinrezeptor und aktiviert einen G-Protein-Signalweg, der in der Freisetzung der Untereinheiten Gαi und Gβγ gipfelt. Die Gβγ-Untereinheit aktiviert einen nach innen gerichteten K + -Kanal, ichKach das verkürzt das Aktionspotential und verringert die Steigung der diastolischen Depolarisation in Schrittmacherzellen. ichKach Kanäle sind am häufigsten in den Vorhöfen und den SA- und atrioventrikulären Knoten vorhanden. ichKach Die Aktivierung ist ein Teil des Mechanismus der vagalen Kontrolle des Herzens. Der ATP-sensitive K + -Kanal, auch ADP-aktivierter K + -Kanal genannt, ist ein Ligand-gesteuerter Kanal, der reichlich in allen Regionen des Herzens verteilt ist. Die Öffnungswahrscheinlichkeit dieses Kanals ist proportional zum Verhältnis [ADP]/[ATP]. Dieser Kanal koppelt die Form des Aktionspotentials an den Stoffwechselzustand der Zelle. Energiemangel während Ischämie erhöht das [ADP]/[ATP] Verhältnis, aktiviert ichK ATP, und kürzt das Aktionspotential ab. Das verkürzte Aktionspotential führt zu einer geringeren Kraftentwicklung und kann kardioprotektiv sein. Dieser Kanal spielt auch eine zentrale Rolle bei der ischämischen Präkonditionierung.

Die mechanosensitiven oder dehnungsaktivierten Kanäle sind am wenigsten untersucht. Sie gehören zu einer Klasse von Ionenkanälen, die eine physikalische Eingabe wie eine Dehnung durch eine Änderung der Kanalleitfähigkeit in ein elektrisches Signal umwandeln können. Akute Herzdilatation ist eine bekannte Ursache für Herzrhythmusstörungen. Streckaktivierte Kanäle sind für den Mechanismus dieser Arrhythmien von zentraler Bedeutung. Ein stumpfer Aufprall auf die Brustwand in angemessenen Zeitabschnitten des Herzzyklus kann auch zu VES oder Kammerflimmern (dem VF der Commotio cordis) führen. Die Kanäle, die den Aufprall in ein elektrisches Ereignis umwandeln, sind unbekannt.

Die wichtigsten Ionenkanäle, die das Aktionspotential formen, wurden kloniert und sequenziert. Tabelle 1 listet die Klone der primären α-Untereinheiten der Hauptionenkanäle auf. In den letzten 2 Jahrzehnten lag der Schwerpunkt der Forschung auf der Beziehung zwischen Kanalstruktur und -funktion, einschließlich der molekularen Grundlagen der Permeations- und Gating-Prozesse. Neuere Studien haben sich auf molekulare Suprastrukturen konzentriert, zu denen Ionenkanäle gehören. 7,8 Die Kanäle sind nicht zufällig in der Membran verteilt, sondern neigen dazu, in Verbindung mit modulatorischen Untereinheiten an der interkalierten Scheibe zu bündeln. Der Natriumkanal hat eine Bindungsstelle für das Strukturprotein Ankryin und Mutationen, die seine Bindungsstelle beeinflussen, führen zu LQTS oder Brugada-Syndrom. 9

Tabelle 1. Membranströme, die das Aktionspotential erzeugen

Natriumkanäle

Natriumkanäle sind der Bogentyp der spannungsgesteuerten Ionenkanäle. 10 Der menschliche Natriumkanal des Herzens hNaV1.5 gehört zur Familie der spannungsgesteuerten Natriumkanäle (hNaV1 bis 9). Der Kanal besteht aus einer primären α- und mehreren sekundären β-Untereinheiten. Bei der Untersuchung in einem Säugetier-Expressionssystem wurde die α-Untereinheit von hNaV1,5 ist ausreichend, um Natriumstrom mit Eigenschaften zu erzeugen, die für den Strom in nativen Zellen charakteristisch sind. Die β1-Untereinheit erhöht das Expressionsniveau und verändert das Gating des neuronalen Natriumkanals. An analogous role of the β1 subunit for the cardiac sodium channel has not been established.

The sodium channel consists of 4 homologous domains, DI – DIV 11,12 arranged in a 4-fold circular symmetry to form the channel (Figure 2). Each domain consists of 6 membrane-spanning segments, S1 through S6. The membrane-spanning segments are joined by alternating intra- and extracellular loops. The loops between S5 and S6 of each domain termed the P loops curve back into the membrane to form the pore. Each S4 segment has a positively charged amino acid at every third or fourth position and acts as the sensor of the transmembrane voltage. The movement of these charges across the membrane during channel gating generates small currents that can be recorded at high resolution. Transmission of the voltage sensor transition to S-5 has been suggested as the critical element of channel gating.

Figur 2. Putative transmembrane organization of the sodium channel. The channel consists of 4 homologous domains, D1 through D1V. The amino and carboxyl termini are intracellular. The positive charges (+) on the fourth transmembrane segment are evident, as are the extended extracellular loops between S5 and S6 of each domain. Examples of loci at which functionally characterized mutations cause Brugada syndrome, LQT3, the overlap syndrome (Brugada syndrome/LQT3), and isolated conduction system disease are also shown. Reproduced with permission from Herbert and Chahine. 46

The highly potent neurotoxin tetrodotoxin (TTX) and the systematic mutation of residues in the loop have enabled the tentative identification of the amino acid residues that are critical for ion permeation these residues include aspartate, glutamate, lysine, and alanine (D, E, K, and A) contributed by D1 through D4, respectively. The lysine (K) in domain III is critical for Na:K selectivity. Mutation of multiple residues in D4 renders the channel noncation selective.

Each sodium channel opens very briefly (<1 ms) during more than 99% of depolarizations. 13,14 The channel occasionally shows alternative gating modes consisting of isolated brief openings occurring after variable and prolonged latencies and bursts of openings during which the channel opens repetitively for hundreds of milliseconds. The isolated brief openings are the result of the occasional return from the inactivated state. The bursts of openings are the result of occasional failure of inactivation. 13,15 Sodium channel mutations that favor these slow gating modes are the basis of a subgroup of the long QT syndromes (LQT3). 16

Sodium channel inactivation is a multifaceted process that may occur in the time frame of milliseconds, seconds, or tens of seconds, depending on the duration of the antecedent depolarization. 17 In response to depolarization lasting tens of milliseconds, the process is fast. Intermediate and slow inactivation develops over hundreds of milliseconds, for example during the course of the normal action potential and in response to trains of action potentials. The fraction of channels available for opening (1-the inactivated fraction), denoted by h, varies from ≈1 at −90 mV to zero at ≈−40 mV. The structural basis of fast sodium channel inactivation resides in the interdomain linker between DIII and DIV (ID111/IV). The primary amino acid sequence of this region is highly conserved between species and sodium channel subtypes. The tertiary structure of the region has been resolved by NMR spectroscopy. 18 The putative form is that of a tilting disk that folds into the membrane to occlude the pore. The amino acid triplet isoleucine, phenylalanine, methionine (IFM) is crucial for inactivation the mutation IFM→QQQ abolishes inactivation. 19 The receptor site to which the triplet binds has not been identified. The carboxyl terminus also plays an important role in sodium channel inactivation.

The cardiac sodium channel has consensus sites for phosphorylation by protein kinase (PKA), protein kinase C (PKC), and Ca-calmodulin kinase. Data on the effects of PKA on the ichN / A are controversial, with some studies reporting a decrease in current whereas others report an increase. 20–22 Phosphorylation of the channel by PKC results in a decrease in ichN / A. Modulation the Na + channel by glycerol-3phosphate dehydrogenase like1 kinase was recently established by the identification of a kindred with Brugada syndrome and a mutation in the enzyme. 23 In vitro expression showed that enzyme action is associated with a decrease in ichN / A.

Mutations in cardiac sodium channel gene SCN5A have been associated with LQTS, Brugada syndrome, primary cardiac conduction system disease (PCCP), and dilated cardiomyopathy (Table 4). 24 The long QT syndrome is the result of defects in inactivation that enhance the late component of sodium current. The late component of current is more sensitive to block by class 1 antiarrhythmic drugs than the peak current. Mexiletine and flecainide decrease the late component of sodium current and restore the QT interval toward normal. 25,26 They have been used to treat patients with LQT3, particularly in the neonatal period and in children when ICD implantation may prove technically challenging. Sodium channel mutations have been described in 20% of patients with Brugada syndrome. 27 The mutations reduce the Na + current as a result of synthesis of nonfunctional proteins, failure of the protein to be targeted to the cell membrane or accelerated inactivation of the channel. As a subgroup, the patients with Na + channel mutations that produce Brugada syndrome have H-V interval prolongation at electrophysiology study. The mechanism of ST segment elevation and T wave inversion in the syndrome is controversial. One group view the syndrome as primarily a repolarization abnormality 28 others view the Na + channel variant as a conduction defect. 29 Slow conduction from endocardium to epicardium results in delayed epicardial activation. The sequence of transmural repolarization is reversed, resulting in the ST-T wave changes. The mutations associated with primary cardiac conduction disease also reduce the Na + current. 30 The clinical syndromes include sinus node dysfunction, atrial standstill, AV block, and fascicular (infra-Hisian) block. Overlap syndromes of LQT3, Brugada syndrome, and PCCD may occur in the same kindred or individual. 31 The mechanisms by which Na + defects result in dilated cardiomyopathy are not well understood. 32 Long standing conduction delay and asynchronous contraction may be contributory.

The cardiac sodium channel is the substrate for the action of class 1 antiarrhythmic drugs (Table 3). Open and inactivated channels are more susceptible to block than resting channels. The differential block may be the result of a difference in binding affinity or state-dependent access to the binding site. 33,34 Binding of antiarrhythmic drug occurs primarily during the action potential. This block is dissipated in the interval between action potentials. Because a fast heart rate is associated with abbreviation of the diastolic period and insufficient time for recovery, block accumulates (ie, it is use-dependent). Class 1 antiarrhythmic drugs may be classified according to the kinetics of unbinding, with various drugs showing fast, intermediate, or slow unbinding kinetics. 35

Calcium Channels

Calcium ions are the principal intracellular signaling ions. They regulate excitation–contraction coupling, secretion, and the activity of many enzymes and ion channels. [Ca 2+ ]ich is highly regulated despite its marked fluctuation between systole and diastole. Calcium channels are the principal portal of entry of calcium into the cells a system of intracellular storage sites, and transporters such as the sodium-calcium exchanger (NCX), also play important roles in [Ca 2+ ]ich Verordnung. In cardiac muscle, 2 types of Ca 2+ channels, the L- (low threshold type) and T-type (transient-type), transport Ca 2+ into the cells. The L-type channel is found in all cardiac cell types. The T-type channel is found principally in pacemaker, atrial, and Purkinje cells. The unqualified descriptor Ca 2+ channel refers to the L-type channel. Table 2 contrasts the properties of the two types of channels.

Table 2. A Comparison of the L-Type and T-Type Ca 2+ Channels

A combination of as many as 5 subunits, α1, α2, β, γ, and δ, unite to form the channel in its native state. Die α1c subunit, Cav1.2, is the cardiac-specific subunit. The β subunit increases channel expression ≈10-fold and accelerates the activation and inactivation kinetics. Ca 2+ channels have a similar structure to the sodium channel: 4 homologous domains each consisting of 6 membrane-spanning segments. The P-loop of each domain contributes a glutamate residue (E) to the pore structure. These residues (EEEE) are critical for calcium selectivity the channel can be converted from a Ca 2+ -sensitive channel to one with high monovalent cation sensitivity by mutating a glutamate residue. 36 Several molecular mechanisms contribute to a complex system of inactivation. Membrane depolarization decreases the fraction (d) of channels available for opening d varies from 1 at ≈−45 mV to 0 at zero mV. The carboxyl terminus has multiple Ca 2+ binding sites and Ca-calmodulin–dependent kinase activity. Ca 2+ in the immediate vicinity of the channel and phosphorylation also play roles in the inactivation of the channel. Reuptake of Ca 2+ by the sarcoplasmic reticulum during prolonged depolarization can result in the recovery from Ca 2+ -dependent inactivation and enable secondary depolarization. This may be the basis for the early afterdepolarizations, EADs that trigger polymorphic VT in LQTS. The overall kinetics of the Ca channel is important in controlling contractility in response to various patterns of stimulation. At low (depolarized) membrane potentials, recovery of ichCa from inactivation between action potentials is slow ichCa declines in response to repetitive stimulation and a negative staircase of contractility is observed. At normal resting potentials, recovery of ichCa from inactivation is fast, and ichCa may increase progressively during repetitive stimulation. This positive staircase or rate-dependent potentiation of contractility is Ca 2+ -dependent. It is the result of enhanced loading of the sarcoplasmic reticulum and may be facilitated by calmodulin kinase II–dependent phosphorylation.

Timothy syndrome is a multi-system disease with LQTS, cognitive abnormalities, immune deficiency, hypoglycemia, and syndactyly that is the result of mutations of CaV1.2. 37 The mutation of glycine to arginine converts a neighboring serine to a consensus site for phosphorylation by calmodulin kinase. The phosphorylation of this site promotes a slow gating mode of the calcium channel, increasing Ca 2+ entry and resulting in cytotoxicity. 38 A sudden death syndrome that combines the features of Brugada syndrome, including the characteristic ECG pattern, and a short QT interval has been described recently. 39 The syndrome results from a loss of function of the α1- or β2b subunit of the L-type Ca 2+ channel.

The Ca 2+ channel is the target for the interaction with class IV antiarrhythmic drugs. The principal class IV drugs are the phenylalkylamine, verapamil and the benzothiazepine, diltiazem. Both drugs block open and inactivated Ca 2+ channels they cause use-dependent block of conduction in cells with Ca 2+ -dependent action potentials such those in the SA- and AV nodes and slow the sinus node rate. However, the hypotensive effects of verapamil may cause an increase in sympathetic tone and increase the heart rate. A third class of Ca 2+ channel blockers, the dihydropyridines, block open Ca 2+ channels. However, the kinetics of recovery from block is sufficiently fast that they produce no significant cardiac effect but effectively block the smooth muscle Ca 2+ channel because of its low resting potential.

Potassium Channels

Cardiac K + channels fall into 3 broad categories: Voltage-gated (ichzu, ichKur, ichKr, und ichKs), inward rectifier channels (ichK1, ichKAch, und ichKATP), and the background K + currents (TASK-1, TWIK-1/2). It is the variation in the level of expression of these channels that account for regional differences of the action potential configuration in the atria, ventricles, and across the myocardial wall (endocardium, midmyocardium, and epicardium). K + channels are also highly regulated and are the basis for the change in action potential configuration in response to variation in heart rate.

Voltage-gated K + channels consist of principal α-subunits and multiple β-subunits. The channel functional units also include the complementary proteins KV-channel associated protein, KChAP, and the KV channel interacting protein, KChIP. The major subfamilies of α-subunits include KVN.x (n=1 to 4), the HERG channel (gene KCNH2), and KvLQT1 (gene KCNQ1). They are important in generating outward current in the heart. Members of the KVN.x subfamily may coassemble to form hetero-multimers through conserved amino-terminal domains. In contrast, members of the HERG and KvLQT1 subfamilies assemble as homotetramers. The α- subunits that coassemble to form the various types of K + channels and their role in the generation of the action potential are summarized in Table 1. Most β-subunits have been cloned and sequenced. They have oxio-reductase activity. The α-subunits can generate voltage dependent K + current when expressed in heterogonous systems. However, the accessory subunits are required to recapitulate the K + currents seen in native cells. KChAP (KCHAP) and KChIP (KCNIP2) may increase channel activity independent of transcription and alter channel kinetics. The structure of voltage-gated K + channels is similar to 1 of the 4 domains of voltage-gated Na + and Ca 2 . The amino acid sequence glycine-tyrosine-glycine GYG is the sequence requirement for K + selectivity.

The transient outward current is composed of a K + current ichto1 and a Ca 2+ -activated chloride current, ichto2. The former has fast and slow components, ichzu,F und ichtos. ichtof is the principal subtype expressed in human atrium ichzu,F und ichtos are expressed in the ventricle. Myocardial regions with relatively short action potentials such as the epicardium, right ventricle, and the septum have higher levels of ichzu Ausdruck. Compared to other voltage-gated K + channels, activation of ichzu is fast (activation time constant <10 ms). The rate of inactivation is variable and highly voltage-dependent. α-adrenergic stimulation reduces ichzu in human myocytes through PKA-dependent phosphorylation. Chronic α-adrenergic stimulation and angiotensin II also reduces channel expression. The influence of a reduction of ichzu on the action potential duration varies with species in rodents, a reduction in ichzu prolongs the action potential duration. In large mammals, a reduction in ichzu shifts the plateau to more positive potentials increasing the activation of the delayed rectifier and promoting faster repolarization. In a rodent model of hypothyroidism the action potential prolongation is associated with a reduction of ichzu. The current is also reduced in human heart failure but is associated with a prolongation of the action potential duration. Because the level of the plateau is set by ichzu, modulators that decrease ichzu shift the plateau into the positive range of potentials. This decreases the electro-chemical driving force for Ca 2+ and hence ichCa.

The delayed rectifier K + currents ichKur, ichKr, und ichKs are slowly activating outward currents that play major roles in the control of repolarization. The deactivation of these channels is sufficiently slow that they contribute outward current throughout phase 3 repolarization. ichKur is highly expressed in atrial myocytes and is a basis for the much shorter duration of the action potential in the atrium. ichKr is differentially expressed, with high levels in the left atrium and ventricular endocardium. ichKs is expressed in all cell types, but is reduced in midmyocardial myocytes. These cells have the longest action potential duration across the myocardial wall. The α-subunits that make up the delayed rectifier currents are summarized in Table 1. β-subunits are associated with ichKr und ichKs. MinK-Related Peptide-1 (MiRP-1) and MinK are the most thoroughly studied. MiRP-1 and MinK are single-membrane spanning peptides with extracellular amino termini. The β-subunits are nonconducting but regulate α-subunit function, including gating, response to sympathetic stimulation, and drugs. β-adrenergic stimulation regulates ichKr through activation of protein kinase A and elevation of c-AMP. The former effect is inhibitory the latter is stimulatory through binding to the cyclic nucleotide binding domain of the channel. α-adrenergic stimulation is inhibitory.

β-adrenergic stimulation increases ichKs through PKA-dependent phosphorylation. This action involves a complex of PKA, protein phosphatase1, and the adaptor protein yotaio. 7 Ion channel mutations that disrupt the function of the complex result in the action potential prolongation of LQT1. β-adrenergic blockers indirectly regulate this complex and are important therapeutic options in LQT1.

The inward rectifier channel current ichk1 sets the resting membrane potential in atrial and ventricular cells. Channel expression is much higher in the ventricle and protects the ventricular cell from pacemaker activity. The strong inward rectification of the ichk1 limits the outward current during phases 0, 1, and 2 of the action potential. This limits the outward current during the positive phase of the action potential and confers energetic efficiency in the generation of the action potential. Because block of the outward current by intracellular Mg + and the polyamines is relieved during repolarization, ichk1 makes a significant contribution to phase 3 repolarization.

The acetylcholine-activated K + channel is a member of the G protein–coupled inward rectifying potassium channels. The channel is highly expressed in the SA and AV nodes, and atria, but low in ventricle. Aktivierung von ichKAch hyperpolarizes the membrane potential and abbreviates the action potential. Phase 4 depolarization of pacemaker cells is slowed. The channel structure is similar to that of ichK1. The binding of acetylcholine to the M2 muscarinic receptor activates the G protein Gich and the release of the subunits G und Gβγ. The dissociated Gβγ subunit binds to the channel and activities it. The binding of adenosine to the P1 receptor also results in the release of Gβγ and activation of the channel. Methylxanthines such as theophylline block the P1 receptor and antagonized the effects of adenosine. Coexpression of the inward rectifier K + channel Kir6.x and sulfonylurea receptor yield channels with properties similar to the native ichKATP.

Mutations of the genes encoding cardiac K + channels are the principal causes of arrhythmias that result from abnormal repolarization (Table 4). 40 Mutations of KCNQ1, the gene encoding KvLQT1, and KCNH2, the gene encoding HERG, account for more than 80% of autosomal dominant LQTS (Romano-Ward syndrome). Bilateral neurosensory deafness is a part of the autosomal recessive form (Jervell and Lange-Nielsen syndrome). Mutations of the α-subunit KCNJ2 and the β-subunits of KVLQT1 and HERG are minor causes of LQTS. A majority of these mutations have a dominant negative effect, coassembling with normal subunits, but impairing their function. Polymorphisms of the genes encoding the K + channels may increase susceptibility to drug-induced LQTS. Gain of function mutations of ichKr, ichKs, ichK1 cause marked acceleration of repolarization and the short QT syndrome. Mutations of these subunits have also been associated with familial atrial fibrillation.

Table 3. Classification of Antiarrhythmic Drug Actions

Table 4. The Genetic Basis of Inherited Arrhythmias

Cardiac K + channels are the targets for the action of class III antiarrhythmic drugs. The HERG channel is very susceptible to block by a broad range of drugs that are not primarily used to treat cardiac arrhythmias, including antipsychotics, and the macrolide antibiotics. The potent K + channel blocking action of quinidine, procainamide, and disopyramide account for their QT- prolonging action and occasionally torsade de pointes. HERG blockers produce greater blockade at slow heart rates block tends to dissipate during the rapid heart rates of a tachycardia, so called reverse-use dependence. Amiodarone is exceptional in that it produces K + channel blockade that shows little use dependence. Although antiarrhythmic drugs have fallen out of favor for the management for ventricular tachycardia, they retain an important role in the prevention of recurrences of atrial fibrillation. The discovery of the atrial-specific distribution of ichKur has made this channel a target for novel therapies for atrial fibrillation. The drug vernakalant is a ichKur/Na channel blocker and is undergoing review by the FDA for the acute termination of atrial fibrillation.

Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide Gated Channel

Autorhythmicity is one of the most characteristic features of cardiac cells and resides in the pacemaker cells of the specialized conducting system, including the SA and AV nodes, and His-Purkinje system. Pacemaker activity initiates and sustains electric activity of the heart independent of the underlying innervation. Phase 4 diastolic depolarization is characteristic of pacemaker cells. Many ion channels contribute to phase 4 depolarization: the K + channel current activated during the preceding action potential, a background Na + current, the sodium-calcium exchange, the ichF channel, and the L- and T-type Ca 2+ channels. Allerdings ist die ichF current channel is unique to this process. Unlike other voltage-gated channels, ichF is activated by hyperpolarization negative to ≈40 mV. The channel is not very selective for Na + over K + and has a reversal potential (Er) of −10 to −20 mV. Therefore, it carries inward current throughout the range of pacemaker potential. The phase 4 depolarization reduces the membrane to the threshold for the regenerative activation of ichCa,T und ichCal.

The genes encoding ichF channels have been cloned and sequenced in the past decade. ichF channels (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated [HCN]I–HCN4) are members of a family of cyclic nucleotide activated voltage-gated channels. Although members of this family of channels are expressed in heart and brain, HCN2 and HCN4 are expressed in the heart. Expression is both developmentally and regionally regulated. Neonatal cardiac ventricular myocytes that show pacemaker activity predominantly expressed HCN2. Expression of HCN2 declines in adulthood. HCN4 is the subtype primarily expressed in the sinus node, AV node, and ventricular conducting system. Knockout of the HCN4 gene is embryonic lethal. Channels are formed by the assembly of 4 α-subunits, each with a structure analogous to that of the voltage gated K + channels. Binding of cAMP to this domain shift the voltage dependence of ichF activation to more depolarized potentials and increase the rate of pacemaker discharge. Protons shift the activation of ichF to more hyperpolarized potentials and slow pacemaker activity. Die ichF channel is the target for a new class of bradycardic agents, eg, ivabradine. They have the advantage over β- blockers in that they slow the heart rate without the disadvantage of negative inotropy or hypotension. They have proved effective in the management of patients with chronic stable angina.

Isolated reports of mutations in the HCN4 gene have appeared recently. One kindred had idiopathic sinus bradycardia and chronotrophic incompetence. 41 Severe bradycardia, QT prolongation, and torsade de pointes have been described in another family. ichF expression is upregulated in cardiac hypertrophy and congestive heart failure. This response may contribute to the arrhythmias observed in these disease states.

Gap Junction Channels

That cardiac tissues are made up of discrete cells was a seminal observation in cell biology. The rapid conduction of the cardiac impulse required the presence of low resistance connections between cardiac cells. 42 The propagation velocity in a uniform cable is inversely related to the intercellular (internal) resistance low internal resistance favors rapid conduction. Gap junction channels form the low resistance connections between cardiac cells. 43 In the young, gap junctions are widely distributed over the surface of cells. Cells become elongated and arranged in parallel bundles in the adult heart, and gap junctions become localized principally at the ends of cells. The density of gap junctions is lower at the lateral margins of cells, particular conduction system myocytes. This nonuniform distribution of gap junctions changes the pattern and safety of conduction. Propagation occurs rapidly through the cytoplasm of cells and slows at the intercellular junctions, ie, conduction is discontinuous. Conduction is faster in the longitudinal direction, with velocity ratios of 3 to 8 for longitudinal direction compared with the transverse direction. The higher density of gap junction in the longitudinal direction results in unloading of the excitatory current during propagation. Longitudinal conduction is more likely to fail. Conduction is more sustained in the transverse direction and can occur at very slow rates.

Each of a pair of neighboring cells contributes hemi-channels or connexons to the junction. The connexons are made up of 6 connexins. These are the fundamental building blocks of the junction. Three types of connexins are expressed in heart and are defined on the basis of their molecular weight: connexin 40, connexin 43, and connexin 45 (molecular weights 40, 43, and 45 kDa). Connexin 43 is the principal connexin expressed in the heart. Regional differences in the type and distribution of connexins are important determinants of the passive spread of excitation over boundaries such as those of the SA and AV nodes. The connexins may assemble as homomultimeric or heteromultimeric channels.

The conductance of gap junctional channels is regulated in health and disease states. Protein kinase A phosphorylation and low pH decrease junctional conductance. The latter may be an important contributing factor to slow conduction during acute ischemia. With aging, the density of gap junctions declines and cells become separated by connective tissue septa. This favors the occurrence of slow conduction, fractionated extracellular electrograms, and block.

Gap junctions are the targets for a new class of antiarrhythmic drugs. 44 An antiarrhythmic peptide (AAP) inhibits ischemia-induced conduction slowing. An analog rotigaptide prevents ischemia-induced ventricular tachycardia.

Zukünftige Richtungen

The cloning and sequencing of the ion channel genes that regulate the action potential hold the promise that these genes could be manipulated to treat arrhythmias. Proof of principle has been established. The initial problem approached is the control of the ventricular response in atrial fibrillation. β-adrenergic blockers are the most widely used drugs used to control the ventricular response in atrial fibrillation. Adrenergic inhibition decreases intracellular [cAMP] and the Ca 2+ current. This would slow conduction over the AV node. Donahue and colleagues developed an indirect strategy to decrease sympathetic activity in AV nodal cells. 45 They inserted the inhibitory G protein Gαi into an adenoviral vector. The adenoviral vector-Gαi construct was infused in the AV nodal artery of pigs with atrial fibrillation. gαi over expression decreased the heart rate in atrial fibrillation by 20% compared to the drug-free state. Persistence of the effect was limited and the delivery of vector would be challenging in the clinical situation.

Sick sinus syndrome is the most common cause for permanent pacemaker implantation. A genetic strategy to treat sinus node failure would be attractive. In an earlier contribution to this series, Rosen and colleagues have provided a state of the art review on the genetic approach to the development of biological pacemakers by manipulating the HCN4 gene. 47 The biological pacemakers have relatively slow rates. The initial effort is focused on biological pacemaker that will complement rather than replace the normal sinus node pacemaker.

Offenlegung

Dr Grant has received honoraria from Boston Scientific, Medtronic, St Jude Medical, and Sanofi Aventis.


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